子宫内膜异位症(内异症)是指子宫内膜组织(腺体和间质)出现在子宫体以外的部位,其特点如下: 生育年龄妇女的多发病,主要引起疼痛及不孕;发病率有明显上升趋势;症状与体征及疾病的严重性不成比例;病变广泛,形态多样;极具侵润性,可形成广泛、严重的粘连;激素依赖性,易复发。

　　一、内异症的临床病理类型

　　1、腹膜型子宫内膜异位症:是指盆腹腔腹膜的各种内异症病灶,主要包括红色病变(早期病变)、蓝色病变(典型病变)及白色病变(陈旧病变)。

　　2、 卵巢型子宫内膜异位症:可形成囊肿,称为子宫内膜异位囊肿(习惯称“巧克力囊肿”)。 根据囊肿大小和异位病灶浸润程度分为:

　　Ⅰ型:囊肿直径多小于2 cm,囊壁有粘连p层次不清,手术不易剥离。

　　Ⅱ型:又分为ABC三种。

　　ⅡA:内膜种植灶表浅,累及卵巢皮质,未达囊肿壁,常合并功能性囊肿,手术易剥离。

　　ⅡB:内异症的种植灶已累及巧克力囊肿壁,但与卵巢皮质的界限清楚,手术较易剥离。

　　ⅡC:异位种植灶穿透到囊肿壁并向周围扩展。囊肿壁与卵巢皮质粘连紧密,并伴有纤维化或多房。卵巢与盆侧壁粘连,体积较大,手术不易剥离。

　　3、 深部浸润型子宫内膜异位症(Deep Infiltrating Endometriosis,DIE):是指病灶浸润深度≥5 mm常见于宫骶韧带p直肠子宫陷凹p阴道穹窿p直肠阴道隔等。其中直肠阴道隔包括两种情况,一种为假性阴道直肠隔内异症,即直肠窝的粘连封闭,病灶位于粘连下方;另一种为真性直肠阴道隔内异症,即病灶位于腹膜外,在直肠阴道隔内,直肠子宫陷凹无明显解剖异常。

　　4、其他部位的子宫内膜异位症:可累及消化、泌尿(U)、呼吸(R)系统,可形成瘢痕内异症(S),以及其他少见的远处内异症等。

　　二、内异症的发病机制

　　1、发病机制尚未完全明了,以Sampson经血倒流种植p体腔上皮化生以及诱导学说为主导理论。

　　2、子宫内膜在宫腔外需经粘附p侵袭和血管形成的过程,在种植、生长后发病,在位内膜的特质可能起决定作用。

　　3、 异位内膜完成上述过程中,机体全身及局部免疫状态和功能,激素、细胞因子和酶等均起重要作用。

　　4、 内异症有家族聚集性。

　　5、 外界环境污染(如二英,Dioxin)可能有一定影响。

　　三、临床表现及辅助检查方法

　　1、 疼痛:70％~80％有不同程度的盆腔疼痛,与病变程度不完全平行,包括{1}痛经:典型者为继发性,并渐进性加重;{2}非经期腹痛:慢性盆腔痛);{3}性交痛以及排便疼痛等;{4}卵巢内异症囊肿破裂可引起急性腹痛。

　　2、 不孕:约50％的患者合并不孕。

　　3、 月经异常。

　　4、 盆腔包块。

　　5、 特殊部位内异症:各种症状常有周期性变化,可合并盆腔内异症的临床表现。例如(1)消化道内异症:大便次数增多或便秘p便血p排便痛等症状。(2)泌尿道内异症:尿频p尿痛p血尿及腰痛,甚至造成泌尿系梗阻及肾功能障碍。(3) 呼吸道内异症: 经期咯血及气胸。(4)瘢痕内异症包括{1}腹壁: 剖宫产等手术后切口瘢痕处结节,经期增大,疼痛加重;{2}会阴:会阴切口或伤口瘢痕结节,经期增大,疼痛加重。

　　6、 妇科检查: 典型病例子宫常为后位p活动度差;宫骶韧带p直肠子宫陷凹或后穹窿触痛结节;可同时存在附件囊性不活动包块。

　　7、 血癌胚抗原125(CA125)检查:CA125水平多为轻中度升高。

　　8、 影像学检查:超声扫描主要对卵巢内异症囊肿诊断有意义。典型的超声影像为附件区无回声包块,内有强光点。磁共振成像(MRI)对卵巢内膜异位囊肿p盆腔外内异症以及深部侵润病变的诊断和评估有意义。

　　9、 其他:必要时可行其他辅助检查,如静脉肾盂造影(IVP)、膀胱镜、结肠镜等。

　　四、诊断

　　1、 疼痛(痛经p慢性盆腔痛p性交痛等)p不孕p盆腔检查p影像学检查以及血清CA125检测等都是重要的临床诊断指标。

　　2、 腹腔镜检查是目前诊断内异症的通用方法。诊断的依据主要基于腹腔镜下病灶的形态,但难以全部经病理证实。

　　3、 特殊部位:依照症状及相应的检查。

　　五、临床分期

　　目前常用的内异症分期方法是1985修订后的rAFS分期法,主要根据腹膜p卵巢病变的大小及深浅,卵巢输卵管粘连的范围以及粘连的厚薄,以及直肠子宫陷凹的封闭程度来进行评分。该分期法分为4期:Ⅰ期(微小病变):1~5分;Ⅱ期(轻度): 6~15分;Ⅲ期(中度):16~40分;Ⅳ期(重度):>40分。

　　六、治疗

　　治疗的目的是:减灭和消除病灶,缓解并解除疼痛,改善和促进生育,减少和避免复发。治疗时主要应考虑的因素为:年龄、生育要求、症状的严重性、病变范围、既往治疗史以及患者的意愿。治疗措施要规范化与个体化。对盆腔疼痛、不孕以及盆腔包块的治疗要分别对待。治疗的方法可分为:手术治疗p药物治疗p介入治疗p以及辅助生育治疗等。

　　1、手术治疗

　　•手术目的: 去除病灶;恢复解剖。术式分为保守性手术p半根治手术以及根治性手术。

　　•手术种类及选择原则:

　　保守性手术:保留患者的生育功能,手术尽量去除肉眼可见的病灶,剔除卵巢内异症囊肿以及分离粘连,适合年轻或需要保留生育功能者。

　　半根治性手术:切除子宫和病灶,但保留卵巢,主要适合无生育要求但希望保留卵巢内分泌功能者。

　　根治性手术: 切除全子宫及双附件以及所有肉眼可见的病灶。适合年龄较大p无生育要求p症状重或者多种治疗无效者。

　　•辅助性手术:如子宫神经去除术(LUNA)以及骶前神经切除术(PSN),适合中线部位的疼痛。

　　•手术前准备: 充分的术前准备及评估;充分的理解和知情同意,如手术的风险p手术损伤特别是泌尿系与肠道损伤的可能性,以及腹腔镜手术转开腹手术的可能;深部浸润型内异症,特别是病变累及阴道直肠部位者,应做好充分的肠道准备;有明显宫旁深部浸润病灶者,术前应检查输尿管和肾脏是否有异常;必要时需泌尿外科以及普通外科的协助。

　　•手术实施的要点: 首先分离盆腔粘连,以恢复解剖;腹膜型内异症病灶要尽量切除或破坏,达到减灭的目的;对较小以及较表浅的病灶,可进行烧灼或汽化;深部浸润病灶,应进行切除 。

　　卵巢内膜异位囊肿剔除术,术中应先分离与周围的粘连,吸尽囊内巧克力样液体并将囊内壁冲洗干净后,切除囊肿破口周围纤维组织环并将囊内壁完整剥除,尽量保护正常卵巢组织。合并不孕者可同时进行宫腔镜检查以及输卵管通液术。

　　深部浸润型内异症处理比较困难。如病变未侵犯直肠或结肠壁,则尽量切除病灶;如果有肠壁侵润,但无肠狭窄,一般不主张切除肠壁或者肠段, 以病灶减灭为宜;如果病灶大,造成肠道狭窄甚至肠梗阻,则酌情进行肠段切除及吻合术。

　　膀胱内异症根据病灶的大小施行病灶切除或部分膀胱壁切除。

　　输尿管内异症根据病变情况以及输尿管梗阻程度施行粘连松解或部分输尿管切除及吻合术。

　　瘢痕内异症,手术治疗为主,药物多不敏感。

　　对手术难以切除干净的内异症病灶或有损伤重要器官组织可能时,术前可用药物如促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)治疗3~6个月。

　　分离粘连或切除子宫处理子宫血管以及韧带时,要注意输尿管解剖,必要时术前输尿管内放置输尿管导管作为指示。此外,术后患者可应用防粘连制剂。

　　2、药物治疗

　　治疗目的:抑制卵巢功能,阻止内异症进展,减少内异症病灶的活性以及减少粘连的形成。

　　选择原则:① 应用于基本确诊的病例,不主张长期“试验性治疗”;② 尚无标准化方案;③各种方案疗效基本相同,但副作用不同,所以选择药物时要考虑药物的副作用;④ 还要考虑患者的意愿以及经济能力。

　　可供选择的药物主要分为:口服避孕药p高效孕激素p雄激素衍生物以及GnRH-a四大类。常用的药物治疗方案p作用机制以及副作用如下:

　　口服避孕药: 连续或周期用药, 共6个月,可抑制排卵,副作用较少,有消化道症状或肝功能异常等。

　　安宫黄体酮：每天20~30 mg, 分2~3次口服,连用6个月。MPA可合成高效孕激素, 引起内膜组织蜕膜样改变,最终导致萎缩,同时可负反馈抑制下丘脑-垂体-卵巢轴。副作用主要是突破性出血、乳房胀痛、体重增加、消化道症状以及肝功能异常等。

　　达那唑:每天600~800 mg, 分2~3次口服,共6个月。达那唑是一种雄激素类衍生物,可抑制月经中期黄体生成素(LH)峰从而抑制排卵;还可抑制参与类固醇合成的多种酶并增加血液中游离睾酮的水平。副作用主要是男性化表现,如毛发增多、情绪改变、声音变粗,此外,还可能影响脂蛋白代谢、引发肝功能损害以及体重增加等。

　　孕三烯酮:口服2、5 mg , 2~3 次/周,共6个月。孕烯酮是合成的19-去甲睾酮衍生物,可拮抗孕激素与雌激素,降低性激素结合蛋白水平,以及升高血中游离睾酮水平。副作用主要是抗雌激素及雄激素作用,基本同达那唑,但较轻。

　　GnRH-a: 根据不同制剂分为皮下注射和肌肉注射,每月1次,共用3~6个月。

　　GnRH-a可下调垂体功能,造成药物暂时性去势及体内低雌激素状态。副作用主要是低雌激素血症引起的更年期症状,如潮热、阴道干燥、性欲下降、失眠及抑郁等,长期应用可引起骨质丢失。

　　•GnRH-a + 反向添加方案(Add-back):理论基础是依据“雌激素窗口剂量理论”, 不同组织对雌激素的敏感性不同, 将体内雌激素水平维持在不刺激异位内膜的生长而又不引起更年期症状及骨质丢失的范围(雌二醇水平在30~40 pg/ml之间), 既不影响治疗效果又可减轻副作用,延长治疗时间。

　　•Add-back 方案:

　　雌孕激素联合方案: 每日结合雌激素(CEE,倍美力) 0、3~0、625 mg + 安宫黄 体酮(MPA ) 2~4 mg。

　　替勃龙(利维爱): 每日1、25 mg。

　　Add-back注意事项:应用GnRH-a 3 个月以上 ,多主张应用Add-back。根据症状的严重程度,也可从用药第2个月开始;治疗剂量应个体化,有条件应监测雌激素水平。

　　3、 痛经的治疗

　　治疗原则:① 合并不孕以及结节或者附件包块者,首选手术治疗;② 无合并不孕以及无附件包块者,首选药物治疗;③ 药物无效可考虑手术治疗。

　　治疗方法:手术治疗:根据患者的具体情况选择保守性手术p半根治性手术或根治性手术;LUNA以及PSN酌情实施。

　　常用的药物治疗方法:

　　•一线用药:可选用非类固醇类抗炎药(NSAID)或口服避孕药。口服避孕药可周期或连续用药,有效者可继续应用, 无效者改用二线用药。

　　•二线用药方案: 可选用孕激素p雄激素衍生物以及GnRH-a, 其中以GnRH-a+Add-back 为首选,
可有效控制其长期用药的不良反应。

　　•如二线用药无效, 应考虑手术治疗。

　　术前药物治疗:对病变较重,估计手术难以切净或手术有可能损伤重要器官者,术前可短暂用药3个月,以降低手术难度。

　　术后用药:根据具体情况,如果病变较轻或手术切除较彻底,可暂不用药;如果盆腔病变严重或不能彻底切净病灶,视有无疼痛症状用药3~6个月。

　　4、不孕的治疗

　　治疗原则: ① 全面的不孕检查,排除其他不孕因素;② 单纯药物治疗无效;③ 腹腔镜检查可用于评估内异症病变及分期;④ 年轻的轻中度内异症者,术后期待自然受孕半年,并给予生育指导;⑤有高危因素者(年龄35岁以上,卵管粘连,功能评分低,不孕时间超过3年,尤其是原发不孕者,中重度内异症,盆腔粘连,病灶切除不彻底者),应积极采用辅助生殖技术助孕。

　　手术方法: 保守性腹腔镜手术要尽量切除病灶,分离粘连恢复解剖。剔除卵巢内膜异位囊肿时要特别注意保护正常卵巢组织。术中同时输卵管通液,了解卵管的通畅情况,同时行宫腔镜检查,了解宫腔情况。

　　辅助生育技术: 控制性超促排卵/人工授精(COH/IUI), 体外授精-胚胎移植(IVF-ET),根据患者的具体情况选择。

　　•IUI:

　　COH/IUI指征:轻度或中度内异症;轻度男性因素(轻度少弱精等);宫颈因素以及不明原因不孕。

　　IUI成功率与疗程:单周期妊娠率约为15％,如3~4个疗程仍不成功,则调整助孕方式。

　　•IVF-ET:

　　IVF-ET指征:重度内异症, 其他方法失败者(包括自然受孕p诱导排卵p人工授精p手术治疗后) ;病程长p高龄不孕患者。

　　IVF-ET助孕前GnRH-a治疗:建议在IVF-ET前使用GnRH-a预处理2~6个月,有助于提高助孕成功率。用药长短依据患者内异症严重程度p卵巢储备进行调整(图1)。

　　七、内异症患者激素替代治疗问题

　　绝经后或根治性手术后可以进行激素替代治疗,以改善患者生活质量;激素替代治疗根据患者症状,进行个体化治疗;即使子宫已被切除,如有残存内异灶,建议雌激素替代治疗(ERT)同时应用孕激素;无残存病灶亦可只应用ERT;有条件应监测血E2水平,使雌激素水平符合“两高一低”的原则,即高到不出现内异症症状和不复发,低到不引起骨质丢失。

　　八、内异症复发

　　手术和规范药物治疗,病灶缩小或消失以及症状缓解后,再次出现临床症状且恢复至治疗前水平或加重,或再次出现子宫内膜异位病灶。

　　治疗原则:基本遵循初治原则,但应个体化。卵巢子宫内膜异位囊肿可进行手术或超声引导下穿刺,术后药物治疗。如药物治疗痛经后复发,应手术治疗;术后复发,可先用药物治疗,仍无效,应考虑手术;如年龄较大p无生育要求且症状重者,可考虑根治性手术。不孕患者如合并子宫内膜异位囊肿可手术治疗或超声引导穿刺,予GnRH-a3个月后进行IVF-ET; 未合并卵巢子宫内膜异位囊肿者,予GnRH-a 3个月后进行IVF-ET。

　　九p内异症恶变

　　内异症可以发生恶变,发生率为1％ 左右。有以下情况时应警惕恶变:①囊肿直径>10 cm或短期内明显增大;② 绝经后复发;③疼痛节律改变,痛经进展或呈持续性;④影像检查有实性或乳头状结构,彩色多普勒超声示病灶血流丰富,阻力指数(RI)低;⑤血清CA125明显升高(>200 U/ml)

　　1、诊断标准:{1}癌组织与内异症组织并存于同一病变部位;{2}两者有组织学相关性,类似于子宫内膜间质及腺体,或有陈旧性出血;{3}排除其他原发肿瘤的存在,或癌组织发生于内异症病灶,而不是从其他部位转移而来;{4}有内异症向恶性移行的形态学证据,或良性内异症与恶性肿瘤组织相接。

　　2、不典型内异症:{1}为病理组织学诊断,系指异位内膜腺上皮的不典型或核异型性改变,但不突破基底膜。{2}诊断标准为异位内膜腺上皮细胞核深染或淡染、苍白,伴有中至重度异型性;核/浆比例增大;细胞密集、复层或簇状突。{3}不典型内症的意义可能是癌前病变,或交界瘤状态。

　　3、恶变的部位主要在卵巢,其他部位如阴道直肠隔p腹部或会阴切口等较少。

　　4、治疗:遵循卵巢癌的治疗原则。

　　十、子宫腺肌病(Adenomyosis of the uterus)

　　子宫肌层内存在子宫内膜腺体和间质,在激素的影响下发生出血p肌纤维结缔组织增生,形成弥漫病变或者局限性病变,亦可形成子宫腺肌瘤(Adenomyoma)。

　　1、病因不清,主要有子宫内膜侵入学说,其他包括血管淋巴管播散、上皮化生以及激素影响等。

　　2、临床表现:{1}痛经:半数以上患者有继发性痛经,渐进性加重;{2}月经异常:月经过多p经期延长及不规则出血;{3}不孕;{4}子宫增大,多为均匀性增大,呈球形,也可为突起不平,质硬。

　　3、诊断:根据症状、盆腔检查及以下辅助检查可作出初步诊断:{1}超声扫描显示子宫增大,肌层增厚,后壁更明显,内膜线前移。病变部位为等回声或者回声增强,其间可见点状低回声,病灶与周围无明显界限MRI示子宫内存在界线不清p信号强度低的病灶,T2加强影像可有高信号强度的病灶,内膜与肌层结合区变宽,大于12 mm。{3}血清CA125水平多数可升高。{4}病理检查是诊断的金标准。

　　4、治疗:{1}期待治疗:无症状p无生育要求者可接受观察。{2}手术治疗是主要的治疗方法,其中子宫切除是根治性手术。年轻需要保留生育功能者,可以进行病灶切除或者子宫楔形切除,也可辅助行LUNA、PSN或者子宫动脉阻断术。无生育要求伴月经量增多者,可进行子宫内膜去除术。{3}药物治疗:同内异症。{4}介入治疗(DSA)。{5}不孕患者可先用GnRH-a治疗3~6个月后,再行助孕治疗;病变局限或者子宫腺肌瘤者,可手术+GnRH-a治疗后,再行助孕治疗。