深部脑刺激(DeepBrainStimulation 'DBS)的临床应用已有近30年的历史,它是利用立体定向技术,通过在脑的深部埋置刺激电极,直接将电刺激施加在与疾病相关的脑区内,刺激的强度、波宽、频率等参数可由脑外的刺激器控制和调整。和其他神经刺激的方法相比,DBS具有靶点明确、选择性高、可逆、可调、无毁损等优点。近年来,随着MRI、CT等日益先进的目标立体定位设备的发展,更加精密的刺激电极及刺激器的出现,使DBS的治疗手段变得更加精确和安全。逐渐成为治疗神经精神疾病,尤其是晚期帕金森病和难治性癫痫的一种非常有潜力的手段。
刺激的作用机理与效果
脑深部电刺激术治疗PD的作用机理目前尚难肯定,一般认为由于电极的植入,首先是电极的直接干扰(可能是暂时性脑组织水肿致轻微毁损作用)抑制了核团的电生理活动。Caparros_lefebvre发现电极植入早期并不进行刺激时,震颤也得到了明显的抑制,但3~5天以后震颤又出现,从而初步证实了这一点。以后由于高频电刺激,局部脑组织兴奋性改变,神经传导受抑制,切断了导致PD震颤的神经传导环路,因而很好地抑制了PD症状。但刺激的作用是由电流弥散直接刺激神经细胞引起,还是通过其它因素偶联效应,目前尚不清楚。Cooper认为运动障碍的缓解是由于脑深部刺激引起中枢神经系统抑制机制的增加所致。最近研究还发现,高频刺激STN后PD症状改善与纹状体Glu、DA、SP等神经递质的相互作用有一定关系。但其确切机理还有待于进一步研究。
一般认为脑深部电刺激术与丘脑或苍白球切开术具有同等的治疗效果。但研究发现,前者较后者更为可取,尤其是苍白球或STN电刺激更适合于老年人、重症病人、双侧病变病人以及多巴胺能药物引起的运动障碍病人等,而且不会带来严重的并发症。Benebiol报道46例DBS,62%病人震颤消失,88%明显改善。Benabid等对2例严重PD患者进行STN刺激术,结果发现2例病人在刺激过程中肌强直和运动不能症状明显好转,肢体活动明显增大,灵活性提高。术后8个月随访,PD样症状消失,并彻底改善了多巴胺药物所致的“开-关”现象。
1、DBS在晚期帕金森病(Parkinson’S disease,PD)治疗中的应用
PD的治疗主要是依赖多巴胺能药物,但药物本身也可引起运动迟缓等运动方面的不良反应,而且因血药浓度的波动会出现on―off效应。尤其在PD晚期,多巴胺能药物对运动障碍的控制越来越差,患者的生活和精神均受到严重影响,生活质量大大下降。1993年,第一例晚期PD患者接受了丘脑下核(subthalamic nucleus,STN)的高频电刺激,其震颤、僵直和行动迟缓的症状得到缓解,服用左旋多巴的剂量减少了60%。此后,大量临床试验证实,高频电刺激STN可以有效缓解晚期PD症状。目前最多采用的双侧单极电刺激,开始的刺激强度可较弱,随后可缓慢增加,直至达到最优化的强度,也就是说强度不至于引起行动迟缓,也不会引起情绪淡漠和发音过弱。一项长达5年的临床试验发现,高频电刺激STN后,震颤和僵直的改善达到70%~75%,运动不能的改善达到50%。最近的一项长期临床试验也得到类似的结果。另外一项包括156例患者的随机配对临床试验报道,与术前未用药时和用药时相比,患者的运动功能分别提高了41%和23%。STN高频电刺激的长期疗效稳定,2~4年后对运动的改善作用仍然能维持在40%以上。
虽然电刺激STN能够显著改善晚期PD患者的运动功能,并明显降低多巴胺能药物的使用剂量(大约1/3的患者5年后仍然采用低剂量的多巴胺能药物,所需剂量减少了54%),成为PD外科治疗的金标准,但STN的高频电刺激存在较多的副作用。而且对非典型的帕金森症没有作用。
2、DBS在难治性癫痫治疗中的应用
癫痫在全世界人口中的发病率约0.5%~1%,其中有30%患者的症状不能被抗癫痫药物控制,发展为难治性癫痫,在颞叶癫痫中难治性癫痫的几率更高达60%~70%以上。目前对于难治性癫痫的治疗主要是采用通过外科手术切除癫痫灶的方法,但40%的难治性癫痫患者为多灶点,不适合手术治疗,而且手术往往会不可避免地损害正常脑功能。有的患者手术后还会复发癫痫。因此,难治性癫痫一直是临床治疗的一个难题。
自1978年DBS用于治疗癫痫以来,已经发现电刺激癫痫灶点及与癫痫密切相关的结构,如丘脑、尾状核、下丘脑后部、Papez环路的结构和小脑等部位均可抑制癫痫发作。DBS的疗效与刺激的部位、癫痫的类型以及刺激的参数密切相关。
初步结果表明,DBS刺激丘脑前核,开始短期内就可使癫痫的发作频率减少38%,1年后,50%的患者减少60%以上,尤其对双侧正中颞叶癫痫的治疗效果最好。
墨西哥一项包括9例患者的长期(18月~7年)临床试验也发现,在无海马硬化正中颞叶癫痫的患者,高频电刺激海马可以抑制癫痫发作达95%以上;在海马硬化的患者,抑制率为50%~70%,所有患者病情均未进展,也没有发现副作用。然而,也有研究者发现,电刺激海马对正中颞叶癫痫的改善作用有限。为更全面科学地评价海马DBS对正中颞叶癫痫的疗效和安全性,并与海马外科切除比较,目前一些大型临床实验正在进行中。
1976年,Cooper等首次将小脑DBS用于治疗癫痫,发现67%的患者癫痫发作减少50%以上,而且电刺激小脑前叶好于刺激后叶。随后的长期(17年)研究证明,以10~180 Hz的电脉冲刺激小脑中上皮层,可以使85%的患者症状缓解。最近的一项包括5例患者的长期临床试验发现,为期6个月的小脑中上皮层电刺激使患者的全身性强直一阵挛发作平均减少41%,强直发作减少43%。这种对癫痫的抑制作用在刺激停止后仍然存在,直至2年时全身性强直一阵挛发作仍比刺激前减少24%。除1例患者出现感染外,未发现其他副作用或并发症。然而,也有临床试验发现,小脑的DBS对癫痫的疗效非常有限。有关研究仍在继续。
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