我国是乙型肝炎大国,HBV感染人群约8%。乙型肝炎的传播途径有母婴传播、血液传播、密切接触传播、性传播。母婴传播是我国乙肝最主要的传播途径,估计有40%~50%的感染者是因母婴传播而感染。如果不接受乙肝疫苗预防,乙肝妈妈所生的孩子60%在两年内可感染上乙肝病毒。HBeAg阳性的妈妈所生的孩子有95%在一年内表面抗原阳性。个体感染乙肝病毒的时间与乙肝慢性化比例相关,感染的时间越早,乙肝慢性的比例越高:在胎儿期感染者,100%发生慢性化,婴儿期感染的慢性化比例为90%,小于2岁的幼儿感染者慢性化比例为75%-80%,3-5岁儿童感染的慢性化比例为35%-45%,在6-14岁少年期感染的慢性化比例约为25%,成人期感染的慢性化比例仅为2%-6%。慢性乙肝患者将来发展为肝硬化或肝癌的比例也与感染的年龄有关,年幼儿童感染大约为25%,年长儿童和成年期感染大约为15%。因此,减少和控制HBV的母婴传播是预防HBV感染和预防肝硬化和肝癌的重要措施之一。
乙肝母婴传播途径包括:宫内感染、产时感染和产后感染。HBV宫内感染的发生率为2%-15%,主要发生在妊娠第3期(28周以后)。据报道,85%的新生儿发生HBV感染是因产时血液和阴道分泌物暴露而感染。产后感染发生率较低,类似于母亲和孩子间密切接触造成的水平传播。
乙肝疫苗接种是预防乙型肝炎最好的方法。如果新生儿在出生12小时内接种乙肝疫苗,乙肝母婴传播率将减少90%。1992年我国卫生部将乙肝疫苗纳入计划免疫管理,但并不免费。2002年我国乙肝疫苗正式纳入计划免疫接种,疫苗免费,只需支付接种费。2005年6月1日起全部免费。20余年来,我国新生儿乙肝疫苗全程接种率大幅度提高。1999年,全国乙肝疫苗全程接种率为70.7%,首针及时接种率仅为29%;至2010年,乙肝疫苗全程接种率提高至94%以上,首针及时接种率提高至88%以上。调查显示,2005年~2012年,全国5岁以下儿童乙肝发病率从2.3/10万降为0.43/10万,10岁以下儿童则由 3.35/10万降至 0.8/10万。通过实施新生儿乙肝疫苗接种,有效保护了儿童免受乙肝病毒的侵害,乙肝防控效果显著。2006年乙肝血清流行病学调查显示,我国全人群乙肝感染率已降至7.18%,5岁以下儿童乙肝病毒感染率低于1%。
2013年,中华医学会妇产科学会产科学组发布了《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南》,对于HBsAg阴性孕妇:新生儿按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗,即出生24 h内、1个月和6个月分别接种1针,不必注射HBIG。对于HBsAg阳性孕妇:新生儿出生12h内,肌内注射1针HBIG;同时按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。对于早产儿:出生体质量≥2000 g时,按正常新生儿接种程序。体质量<2000g< span="">时,待体质量达到2000 g后注射第一针疫苗,然后间隔1―2个月后再按0、1、6个月3针方案执行。孕妇HBsAg阴性,早产儿健康状况良好时,按上述处理;身体状况不好时,先处理相关疾病,待恢复后再行疫苗注射。孕妇HBsAg阳性,无论早产儿身体状况如何,12h内肌内注射1针HBIG,间隔3-4周后需再注射1次;出生24 h内、3-4周、2-3个月、6-7个月分别行疫苗注射,并随访。
关于HBsAg阳性孕妇的母乳喂养,指南建议,新生儿正规预防后,不管孕妇HBeAg阴性还是阳性,均可行母乳喂养。关于分娩方式与母婴传播,剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率,指南不推荐HBsAg阳性的孕妇进行剖宫产来阻断母婴传播。其他家庭成员HBsAg阳性时,如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触,就必须注射HBIG;不密切接触,不必注射。
但是,对于乙肝病毒感染的母亲,单独接种乙肝疫苗并不能完全阻断乙肝病毒的母婴传播。如不使用乙肝免疫球蛋白(HBIG),单用乙肝疫苗的阻断失败率从15%-45%不等。联合高效价乙肝免疫球蛋白(HBIG),仍有10%左右的婴儿阻断失败。这些免疫失败的婴儿大部分是产前宫内感染引起的,而宫内感染与母亲血清HBV DNA水平密切相关。母亲血清HBV DNA水平越高,母婴传播几率越大。降低乙肝母亲的HBV DNA可降低乙肝母婴传播率。然而关于HBsAg阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率,指南推荐:HBeAg阴性时,无需抗病毒;HBeAg阳性时,指南并未对此给出意见。
乙肝母婴传播发生几率与血清HBV DNA载量有关,尽管HBeAg阳性与否与血清HBV DNA载量也有关系,但本指南中以HBeAg阴性或阳性进行分类不十分恰当,不如以HBV DNA载量高低进行分类更为直接。
抗病毒药物可有效抑制HBV复制,降低母体血清HBV DNA,但对孕妇使用需格外谨慎。美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类:A类:动物实验和临床观察未发现对胎儿有损害;B类:动物实验证实对胚胎没有危害,但临床研究未能证实或无临床验证资料;C类:仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用,但人类缺乏研究资料证实;D类:临床有资料证实对胎儿有危害,但治疗孕妇疾病的疗效肯定,又无代替药物,权衡利弊后再用;X类:证实对胎儿有危害,妊娠期禁用。
在艾滋病的治疗中,拉米夫定被归为妊娠期间安全程度的B类药物,用于艾滋病的母婴阻断。2007年,在美国的一次肝病专家研讨会上将拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦归入乙肝妊娠期的B类药物。如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险,则可以应用这些药物。恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性,被归入C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。
对于免疫耐受期的孕妇,如HBV DNA>106copies/ml(国产试剂检测HBV DNA>105 copies/ml),可在妊娠28周后使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦以降低HBV DNA水平,婴儿出生后联合乙肝疫苗和乙肝免疫球蛋白进行母婴阻断,阻断率可达100%。关于何时停药观点不一,有人认为婴儿出生后,即可停用核苷类药物,也有人认为在1-3个月后再停用抗病毒药物。
对于免疫清除期的慢性乙肝的女性,在启动抗病毒治疗前应询问其有无近期准备受孕生育的打算,如无生育打算,可根据情况使用干扰素或核苷类药物抗病毒治疗。如近期准备生育,禁忌使用干扰素治疗,在充分知情同意情况下,根据其HBV DNA的高低选择是否抗病毒治疗,如HBV DNA<106 copies/ml(进口试剂盒检测),可不抗病毒治疗。HBV DNA>106 copies/ml,可使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦抗病毒治疗。尽管拉米夫定可用于妊娠期母婴阻断,临床安全性数据最多,但由于其耐药率太高,不适合长期治疗,国外指南已不推荐其作为一线抗病毒治疗药物使用,对于需要治疗的慢性乙肝孕妇的使用应权衡长期的利弊。此类患者分娩后不应停止抗病毒治疗,应继续按慢性乙肝的规范治疗进行。
但是,另一个问题是,如果父亲是乙肝,准备或正在接受抗病毒治疗,能否生育?指南中并未提及。美国FDA对药物的妊娠分级是针对女性妊娠而言,并不包括男性服药对妻子生育和胎儿发育的影响。目前,没有一个国家的药监部门对男性生育的用药做具体的分级。受精的过程好比是千军万马挤独木桥,只有一个精子能够胜出使卵子受孕。一般而言,药物一般只会影响到精子生成的质量和数量,即使药物影响了精子,有问题的精子也很难使卵子受精,因此药物产生的结果可能是使其妻子不容易怀孕,此后,男子是否服用药物已不会影响到胎儿在母体内的发育。所以全球均没有有关男性服药期间妻子生育的安全性分级。由于干扰素有抗增殖效果,有生殖毒性,其说明书中建议治疗期间及治疗结束后6个月内避孕。但是接受核苷类药物的男性患者,又当如何呢?拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯和恩替卡韦对的说明书均已经注明对雄性动物生育毒性和遗传毒性的相关信息,这些药物在临床前的动物试验结果显示,对雄性动物的生殖能力均无影响。仅恩替卡韦说明书中表述“当剂量至人体剂量的35倍或以上时,发现啮齿类动物与狗出现了输精管的退行性变。在猴子实验中未发现睾丸的改变”。但动物试验所用的剂量往往是人类治疗时所用剂量的几十倍。理论上讲,男性服用核苷类药物不影响受孕。因此,如已服用目前上市的抗乙肝病毒核(酸)类似物治疗的男性患者,尤其是服用的是妊娠B类的拉米夫定、替比夫定、替诺福韦,均不影响其妻子怀孕。不应因男性在服用核苷类药物期间使妻子受孕而建议女性终止妊娠。
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