长期临床实践使我们认识到,中药配合化疗能提高肺癌患者的临床疗效,延长患者生存期,改善生活质量,这除与中药对患者机体的综合调理、提高免疫功能、减轻放化疗毒副作用相关外,中药抗肺癌新生血管生成机制毋庸置疑。近年来中药或有效成分抑制肿瘤血管生成研究非常活跃,具有一定的广度和深度。
1. 单味中药
1.1 人参
人参是补气之要药。过去认为,人参的抗肿瘤效应是通过提高相关细胞因子水平、提高机体免疫功能而发挥作用。现在研究表明,从人参中提取的人参皂苷能够直接杀伤肿瘤细胞、促进肿瘤细胞的凋亡以及部分逆转肿瘤细胞的多药耐药。近些年来,人参皂苷也用于抑制肿瘤新生血管的生成,并取得了较为理想的结果。人参皂甙Rg3是存在于中药人参中的四环萜皂甙,其分子式为 C24H72O13研究表明,人参皂甙 Rg3 体外对人小细胞肺癌细胞(OC-10)和人胰腺癌细胞(PSN-1)的浸润具有较强抑制作用,同时研究证实人参皂甙Rg3有抑制转移作用,其抗肿瘤转移作用与其抑制肿瘤细胞浸润、黏附和抗新生血管生成活性有关。高勇等通过采用体外鸡胚毛尿囊(CAM)模型,观察到Rg3对CAM血管形成具有明显的抑制作用,另外,Rg3明显抑制Lewis肺癌生长,并能抑制肿瘤组织微血管密度,下调bFGF表达,推测抑瘤作用可能部分是因为通过抑制了肿瘤诱导的新生血管形成而发挥作用。潘子民等的研究证明人参皂甙 Rg3可以抑制荷卵巢癌严重联合免疫缺陷鼠的肿瘤微血管密度、下调VEGF蛋白及VEGFmRNA的表达,从而抑制肿瘤血管生成及肿瘤的生长和转移。陈明伟等发现人参皂甙Rg3不仅下调肿瘤VEGF蛋白质水平,而且还能降低VEGF受体Flt、VEGFR-2蛋白水平,以更有效地抑制肿瘤血管新生。
1.2 薏苡仁
中药薏苡仁具有健脾祛湿、利水消肿的功效。冯刚等研究表明,薏苡仁具有明显抑制小鼠移植性S180肉瘤的作用,实验组S180瘤内微血管密度均明显低于对照组,免疫组化检测显示薏苡仁大、中剂量组可下调S180瘤内VEGF、bFGF的表达,提示抑制肿瘤血管增生是薏苡仁抗肿瘤的作用机制之一。康莱特注射液(KLT)是从中提取的有效抗癌活性物质,通过先进的技术制成用于静脉注射的新型脂肪乳剂。李大鹏等的研究发现,KLT能明显抑制新生血管生成,加快血管进入衰退期,说明抑制血管生成是KLT抗肿瘤的方式之一。
1.3姜黄
姜黄是常用的传统中药,来源于姜黄属植物的根茎。姜黄主要活性成分姜黄色素具有抗炎、抗氧化、降血脂和抗肿瘤等多种作用。姜黄素、脱甲氧基姜黄素和双脱甲氧基姜黄素是姜黄中的三种主要色素,混称姜黄色素,研究表明抑制血管生成是其抗肿瘤的主要机制之一。李剑明等进行了3种姜黄色素单体抑制内皮细胞生长作用的实验研究。采用MTT检测系列药物浓度和不同作用时间对血管内皮细胞增殖活性影响,并采用流式细胞术检测双脱甲氧基姜黄素作用24h后内皮细胞增殖周期改变。实验表明,3种姜黄色素作用72h后对内皮细胞增殖抑制作用的IC50值分别为0.525μg/ml、0.399μg/ml和0.125μg/ml;在浓度为4μg/ml时,3种姜黄色素作用48h后均可导致内皮细胞出现明显的增殖抑制,与对照组相比,有统计学意义(P<0.05);作用72h后达最高值;浓度为4μg/ml时双脱甲氧基姜黄素可将内皮细胞阻止于S期,与对照组相比,有统计学意义(P<0.05);浓度增至8μg/ml以上时,可引起S期细胞阻滞,与对照组相比,有统计学意义(P<0.05)。说明三种姜黄色素单体均有抑制血管生成效应。唐春兰等发现姜黄素Ⅲ一方面通过抑制VEGF的分泌及表达,从自分泌及旁分泌两条途径抑制人肺腺癌细胞系A549裸鼠移植瘤血管生成及肿瘤细胞增殖:另一方面通过抑制肿瘤细胞、血管内皮细胞的VEGFR2表达进而阻断、降低VEGF与其受体相互作用,达到抑制裸鼠移植血管生成及肿瘤生长的目的。
1.4红花
张前等从红花中提取分离羟基红花黄色素A,利用鸡胚尿囊膜(CAM)实验,观察羟基红花黄色素A对新生血管的抑制作用,并观察羟基红花黄色素A对CAM组织中碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体(VEGF2R)的mRNA表达的影响。结果发现羟基花黄色素A能使CAM血管数明显变细减少(P<0.01),并能显著抑制CAM组织中bFGF、VEGF及VEGF2R的mRNA表达(P<0.05)。因此认为羟基红花黄色素A能显著抑制CAM新生血管生成,其作用机制之一是通过抑制bFGF、VEGF及VEGF2R(nt21)的mRNA表达来实现的,提示羟基红花黄色素A可能是一很有潜力的血管生成抑制剂。
2.中药复方
艾迪注射液由黄芪、刺五加、人参与斑蝥提取物制成,具有清热解毒、消瘀散结功能。朱世杰等的研究表明艾迪注射液可抑制肿瘤组织VEGF 蛋白表达,降低肿瘤血管密度。
固本消瘤胶囊由西洋参、冬虫夏草、全蝎、水蛭、浙贝母等组成,有益气培本、活血散结之功效。杨国旺等的研究表明,固本消瘤胶囊对小鼠 Lewis 肺癌有明显抑制作用,能够抗肿瘤新生血管的生成。
肺一丸由姜黄、蜂房、白花蛇舌草、大黄和儿茶等组成,具有解毒祛瘀、消积抗癌之功效。田菲等的研究表明肺一丸能够使 CAM 及家兔角膜移植瘤的血管生成明显减少甚至消失,降低血管密度,调控肿瘤VEGF的表达,抑制肿瘤血管生成。
复方苦参注射液主要成分为苦参、白土茯苓、山慈菇、五灵脂、何首乌等, 苦参清热燥湿, 白土茯苓清热解毒,现代药理研究证实,注射液主要成份是苦参碱, 能直接杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞分化和促凋亡、不破坏正常组织细胞、抗肿瘤浸润和远处转移、抑制肿瘤新生血管形成、减轻致肿瘤炎症和抑制肿瘤耐药性、增强肿瘤宿主免疫功能并有止痛、升白细胞、增加体重及止血等方面的作用。
3.天然植物
中国是茶文化的发源地,茶叶有很好的医疗效用,唐代即有“茶药”一词。宋代林洪撰《山家清供》中也有“茶,即药也”的论断。早在《千金・食治》中就有茶叶“味苦咸寒,冷,无毒”的记载。《唐本草》也指出,茶叶能清头目,除烦渴,化痰,消食,利尿,解毒。民间很早就有茶叶“防癌与抗癌”之说。现代研究表明,其抗肿瘤的主要成分是茶叶中生物活性成分茶多酚(tea polyphenols,TP)。TP的抑制肿瘤效应机制有文献报道认为与TP杀伤肿瘤细胞、诱导肿瘤细胞凋亡、克服多药耐药、增加对化疗药物敏感性、调节免疫等有关。陈信义等在承担国家自然基金资助课题的研究中首次发现,TP对移植性S180、EMT6、A549鼠肿瘤有明显的抑制效果,获效机制之一是下调VEGF、bFGF表达,上调TIMP-2表达,降低肿瘤组织MVD。同步研究还证实,TP可特异性地作用于肿瘤血管,而对正常脏器组织微血管无明显影响,表明TP是一种特异性肿瘤新生血管抑制剂。
中医药在肿瘤治疗中有不可忽视的作用,在抗肺癌血管生成领域必将发挥其独特的效果,从天然植物或中草药中寻找低毒、价廉的抗肿瘤血管生成药物将是我国研发肿瘤血管抑制剂的发展趋势,开展中药抗肺癌新生血管生成的研究工作任重而道远。
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