非酒精性脂肪性肝病的药物治疗临床研究现状

上海交通大学医学院附属仁济医院

上海市消化疾病研究所

上海市脂肪性肝病诊治研究中心

茅益民上海仁济医院消化内科茅益民

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是一种导致机体能量稳态失衡的遗传、环境、代谢应激相关性肝病，是代谢综合征（MS）在肝脏的表现，临床上NAFLD患者常伴随其他MS组份，如肥胖/内脏肥胖、糖尿病、脂质代谢紊乱、高血压、痛风等。

   二次打击理论目前仍是NAFLD的主要发病机制，其发生与胰岛素抵抗（IR）密切相关。首次打击由IR和游离脂肪酸（FFA）代谢紊乱引起脂肪肝；二次打击在IR基础上，由氧应激、脂质过氧化、线粒体功能不全、细胞因子等引起肝细胞炎症、凋亡、坏死并促发纤维化进程，导致非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化的发生。

   NAFLD的危害性，一方面应关注肝脏病变进展，单纯性NAFL肝脏病变的进展相对较慢，10-20年发生肝硬化的危险性约为0%-4%，而NASH患者肝脏病变的进展则更快，10~15年内肝硬化发生率为15%~25%。另一方面，NAFLD的系统性内皮功能不全可促使动脉硬化的早期形成并加快其进展，多项的研究表明，NAFLD患者10年预测心血管事件的可能性增高，NAFLD与心脑血管事件发生率增高的相关性也越来越受到人们的重视。

   NAFLD的疾病性质、发病机制、危害性决定了其进展及预后不仅与肝脏病变的进展有关，而且与MS的发生及其进展有关。因此，目前NAFLD的药物治疗研究方向不仅涉及阻止肝病进展的药物，而且还包括针对伴随的MS其他组分的合理治疗及控制。目前研究的相关药物包括胰岛素增敏剂、减肥药、调脂药、降压药、抗氧化剂、细胞保护剂、抗炎细胞因子、肠道微生态调整剂等类型。

胰岛素增敏剂

   胰岛素抵抗是NAFLD的主要发病机制，构成了第一次打击，与NASH的进展密切相关，因此，胰岛素增敏剂是目前治疗的主要靶向。胰岛素抵抗导致外周脂解和循环游离脂肪酸增加，同时也与高胰岛素血症、肝脏脂肪生成增多和肝内胰岛素信号通路缺陷有关，这些改变导致与NASH细胞损伤产生有重要关系的肝内氧应激。因此，针对胰岛素抵抗治疗的一般病理生理目标包括减少外周脂解、减少禁食后的胰岛素水平、减少TNF并增加脂联素水平、减少氧应激。临床上用胰岛素增敏剂治疗，以取得改善胰岛素抵抗增加胰岛素敏感性、控制伴随的糖尿病/糖耐量异常进展、改善NAFLD患者肝脏的生化学和组织学的临床治疗目标。

   国外数项二甲双胍针对NASH的小型临床研究，研究剂量为1500mg-2000mg，疗程6个月至1年，初步提示，二甲双胍可提高NASH患者的胰岛素敏感性、改善肝脏酶学，但缺乏组织学数据。目前，二甲双胍在儿童NAFLD患者中正进行一项大型的临床研究。

    噻唑烷二酮类的罗格列酮和吡格列酮也被用于治疗NASH患者。Tetri 等用罗格列酮8mg治疗30例NASH患者，疗程48周，发现可改善胰岛素抵抗、促进NASH患者的生化学和组织学中肝脂变的改善；Tikkainen等用罗格列酮8mg治疗20例NASH患者，疗程16周，发现可改善组织学中肝脂变、提高脂联素水平。三项小型的吡格列酮30mg治疗NASH的临床研究，疗程4个月至48周，提示可改善胰岛素敏感性、生化学和组织学；在另一项吡格列酮＋VitE和VitE单独治疗的对照研究中，联合治疗较VitE单独治疗能更显著地改善肝脏脂肪变、气球样变、炎症和纤维化；Belfort等报告了一项吡格列酮治疗NASH的随机、双盲、安慰剂对照临床研究的6个月结果，研究对象为55例伴糖耐量异常或2型糖尿病的NASH患者，试验组服用吡格列酮 45mg/天，对照组服用安慰剂，所有患者均进行饮食控制，研究结果显示，与安慰剂相比，吡格列酮可显著改善糖耐量异常，提高胰岛素敏感性复常率（48％对14％,P＝0.008）、可显著提高ALT复常率/AST复常率（58％对34％,P