腹水是肝硬化患者最为常见的并发症，初次出现时治疗并不困难，通过休息、低盐饮食、利尿药、白蛋白等即可促进腹水消退。然而，由于肝硬化的持续存在，腹水容易反复，使得部分患者在限钠基础上利尿药用量达最大时，仍无利尿与体重减轻，对治疗不再敏感；或虽未达最大剂量但出现其它临床并发症，如肝性脑病、肾功能受损、电解质紊乱等，即为“顽固性”或“难治性”肝硬化腹水，严重影响患者的日常生活及预后。

　　一、顽固性性腹水的主要病理生理机制

　　除了门脉高压、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活等腹水发生的一般机制，顽固性腹水的病理生理机制还包括：

　　1、腹腔感染。自发性腹膜炎，使利尿药失去敏感性。

　　2、血浆白蛋白降低。肝硬化患者肝细胞合成白蛋白减少，或并发肾脏损害，白蛋白漏出等。

　　3、有效循环血容量减少与肾灌注不足。腹水与肝脏、内脏和全身的血流动力学改变密切相关，肝硬化时门脉高压与有效动脉血容量不足是腹水形成的根本原因。门脉高压引起血管活性因子（RAAS、前列腺素、NO等）分泌紊乱、内脏与全身动脉血管扩张、肾血管收缩等等复杂过程，最终导致钠水潴留。

　　4、醛固酮、抗利尿激素增加。肝硬化时肝脏对醛固酮、抗利尿激素的灭能作用减弱，致使钠水潴留、腹水加重。

　　5、电解质紊乱。低钠、低钾血症：限盐、腹泻、大量放腹水或过频使用噻嗪类利尿药过度利尿等，均可导致低钠、低钾血症，易诱发或加重肝性脑病。

　　6、淋巴溢出。肝硬化时肝静脉回流受阻、肝窦内压增高，血浆自肝窦壁渗透至窦旁间隙，致使肝淋巴液生成增多，并自肝包膜和肝门淋巴管渗出至腹腔。

　　中医认为本病多因酒食不节、情志所伤、劳欲过度、虫邪感染、湿热疫毒、黄疸失治或禀赋不足所致。多因积久而成，正气日耗，不能行血及运化水湿，终致气滞、水湿、瘀血等邪实内停。而邪实久停，又可耗伤正气，互为因果。因此，本病病机在于肝、脾、肾功能失调，气滞、瘀血、水饮互结于腹中。

　　二、顽固性腹水的诊断要点

　　2010年EASL对肝硬化顽固性腹水分为2类：（1）利尿药抵抗性腹水，由于对限钠和利尿药治疗无应答，腹水不能减退或治疗后不能预防早期复发。（2）利尿药难治性腹水，由于发生利尿药诱导的并发症而妨碍有效的利尿药剂量使用，腹水不能减退或治疗后不能预防早期复发。

　　诊断标准包括：

　　（1）疗程，患者必须强化利尿药治疗（安体舒通400mg/天和速尿160mg/天）至少1周，并且限制钠盐饮食<90mmol/天。

　　（2）无应答：平均体重减少<0.8kg超过4天，并且尿钠排出＜钠的摄入。

　　（3）早期腹水复发：腹水减退4周内再现2或3级腹水。

　　（4）利尿药诱导的并发症：利尿药诱导的肝性脑病是指在缺乏任何其他诱发因素的情况下发生脑病。利尿药诱导的肾损害是指对治疗无应答的腹水患者血清肌酐升高大于100％，或>2mg/dl。利尿药诱导的低钠血症为血清钠下降>10mmol/L至血清钠<125mmol/L。利尿药诱导的低钾或高钾血症定义为，尽管采取了适当的措施，血钾<3mmol/L或者>6mmol/L。

　　此外，尚需要进行病因与影像学诊断、与肝功能分级评估等。

　　病因诊断。肝硬化的常见病因有慢性乙型或丙型病毒性肝炎、酒精性肝病与血吸虫肝病等，其他病因有非酒精性脂肪肝、右心衰竭或下腔静脉阻塞、长期药物性损肝伤、胆汁淤积、自身免疫性疾病等。

　　影像学诊断。B超见肝表面明显凹凸不平，锯齿状或波浪状等，门静脉和脾门静脉内径增宽，腹腔内可见液性暗区等。

　　肝功能分级评估。患者均为失代偿期肝硬化，可进行Child-Pugh分级（B或C级）或MELD评分。

　　三、腹水的常规治疗

　　1、病因治疗及抗肝纤维化治疗如果腹水患者的肝损害与酒精因素有关，应严格戒酒。乙肝丙肝患者积极抗病毒治疗。其他原因（如血吸虫性、自身免疫性、心源性等）引起的肝硬化，都需针对不同的病因，进行病因学治疗。

　　抗肝纤维化治疗目标在于改善患者的肝脏功能与结构，延缓肝硬化失代偿的进展，改善生活质量，延长患者生存期。常用药物如扶正化瘀胶囊或复方鳖甲软肝片等。

　　2、休息直立体位可以激活RAAS引起肾小球滤过减少和钠潴留。顽固性肝硬化腹水者需卧床休息，以增加肝脏血流量，有利于肝功能的恢复，同时也可抑制RAAS和交感神经系统，增加GFR，促进尿钠的排泄，增强患者对利尿药的敏感性。

　　3、限钠与限水限制钠（食盐和含钠食物）的摄入量在2g/d以下，不必严格限水；但出现稀释性低血钠（Na+<125mmol/l）时，需控制进水量在500ml～700ml/d以下。

　　4、合理使用利尿药螺内酯与呋塞米是常用利尿药，首选用螺内酯，初始剂量为40mg～100mg/d，顿服，体重无明显下降，可加服呋塞米片，20～40mg顿服或分次服。螺内酯、呋塞米剂量比为5:2左右，最大剂量分别为螺内酯400mg/d、呋塞米160mg/d。应根据体重、电解质等情况调整利尿药。合并肢体水肿者体重下降幅度以1kg/d为宜，无水肿者不应超过0.5kg/d。如利尿速度过快，超过水肿或腹水回吸收速度，则血容量继续减少，可出现肾前性氮质血症及其他利尿并发症。若出现未控制或复发的肝性脑病，或尽管限水，血钠仍<120mmol/L、或血肌酐>180umol/L，应该终止利尿药，评估现状，并考虑其它治疗方案。

　　新型襻利尿药――托拉塞米（torasemide）、布美他尼的利尿强度均高于呋塞米。托拉塞米排钾、排钙作用小，其安全而有效，不良反应少，不影响GRF，肾衰患者亦可用，低钾发生率少，无利尿抵抗。对呋塞米加螺内酯无反应者，可改用托拉塞米加螺内酯，托拉塞米5mg~20mg/d，口服或静脉注射。

　　顽固性腹水中宜慎用或尽量少用的利尿药。（1）噻嗪类，如氢氯噻嗪。其中效利尿，直接作用于肾小管可降低GFR，引起尿素氮的升高和肾功不全；也可抑制碳酸酐酶，减少H+的分泌，减少尿氨的排泄，易诱发肝昏迷。（2）渗透性利尿药，如甘露醇、低分子右旋糖酐、山梨醇、高渗葡萄糖等，易引起电解质紊乱、一过性高血容量、高血压、肝肾综合征。

　　5、补充白蛋白对于低蛋白血症病人，定期输注白蛋白或血浆可提高胶体渗透压，纠正低蛋白血症，改善机体状况，促进肝细胞恢复及腹水的消退。白蛋白较其他血浆扩容剂如右旋糖酐-70等能有效预防腹腔穿刺术后循环功能障碍。注意短期内不宜输入大量白蛋白，以防止血容量急剧增加，诱发食管静脉曲张破裂出血。

　　四、顽固性性腹水的治疗要点

　　以上常规腹水治疗方法，是顽固性腹水治疗的基石，可促进部分顽固性腹水患者的改善。但是，顽固性腹水常常伴有低钠血症等电解质紊乱、自发性腹膜炎等感染、有效血容量不足等，并与肝性脑病、肝肾综合征等密切相关，使得治疗极为棘手。需要针对难点，精心合理调整治疗方案。

　　1、抗感染腹腔感染导致的SBP和（或）内毒素血症是顽固性腹水发生的重要因素，一旦发生SBP应该积极抗感染治疗。SBP的典型临床表现有：发热、腹痛（压痛、反跳痛）与肠鸣音减弱；不典型表现包括：（1）腹胀、腹水增长迅速，对利尿剂无反应；（2）肝功能进行性恶化，黄疸明显加深。腹水检查可PMN>250/mm3。在培养结果获得前，即需要经验性治疗，可选用第三代头孢、新型半合成青霉素、或第三代喹诺酮类等，合并厌氧菌感染时可联合甲硝唑等。疗程1-2周。需注意根据药敏试验结果，或治疗效果，调整抗生素；另外也要注意提高机体免疫力，防止二重感染等。

　　关于预防使用抗生素，2009年美国肝病学会指出，肝硬化患者腹水总蛋白低、既往SBP史、或消化道出血者，可予以1周头孢曲松或诺氟沙星以预防细菌感染。对无胃肠道出血的患者，如腹水蛋白<1.5g/dL、且至少具有以下一项：血Cr>106μmol/l，血BUN>8.9mmol/l，血Na+<130mmol/l或Child-Pugh>9分和血清TBil>51μmol/l，可长期应用诺氟沙星等喹诺酮类抗生素。

　　2、利水剂（aquaretics）排水而不排钠，是低钠血症的理想治疗策略。加压素2型受体（V2）主要介导血管加压素的抗利尿作用，拮抗V2是治疗肝硬化腹水特别是伴低钠血症者的新途径。近年批准的V2受体拮抗剂有托伐普坦等，该药物联合利尿药治疗肝硬化低钠血症，血钠浓度很快得到改善。但2013年FDA取消了该适应症，认为该药物对于肝硬化腹水的长期预后无明显改善，且有潜在的肝毒性。

　　3、血管活性药物非选择性β受体阻滞剂（NSBB）可有效降低门脉压力，从而预防肝硬化胃食管静脉曲张出血，然而NSBB可降低心输出量，影响有效血容量与肝脏血供，对ChildC级的患者容易诱发肝性脑病，因此在肝硬化腹水时慎用，顽固性腹水时禁用。

　　2012年AALSD肝硬化腹水指南强调尽量避免使用ACEI/ARB等降压药物。动脉血压对于肾灌注等有重要影响，腹水是肝硬化时对于高血压的唯一有益之事，腹水出现常常使既往高血压恢复正常。

　　内脏血管扩张、有效血容量下降是难治性腹水与肝肾综合征的重要病理生理基础，因此缩血管是难治性腹水的重要治疗策略。血管加压素1型受体（V1）的激动剂――特利加压素可显著收缩内脏血管，降低门静脉压力、减少淋巴液漏入腹腔、增加有效血容量，从而改善晚期肝硬化患者的肾功能，增加患者尿量；并恢复外源性心房利钠多肽的利钠作用，促进钠排泄。与白蛋白联合、肾损害早期即使用特利加压素，可提高难治性腹水与肝肾综合症的疗效，而平均动脉血压（MAP）的升高可预测其疗效。

　　5、治疗性腹穿放液对利尿药耐药的张力性腹水病人，每次放腹水4L~6L是安全的，也是顽固性腹水的一线治疗方法之一。但需放腹水后给予适量血容量扩张剂，包括血浆及人血白蛋白，以维持有效血容量，防止血液循环紊乱。

　　6、自身腹水浓缩腹腔回输自身腹水浓缩腹腔回输的原理是利用分子筛查技术（人工肾透析仪）在滤出大量水分和Na+在内的中小分子有害物质的同时，保留腹水中的蛋白、补体、调理素、巨噬细胞等有用成分。一次治疗约2h左右，可清除水4L~20L，明显缓解症状。自身腹水浓缩腹腔回输法适应证广，安全可靠，无绝对禁忌症，各种原因所致顽固性腹水甚至感染性腹水（只要无感染性休克者），癌性腹水均可治疗。

　　7、TIPS与肝移植经颈静脉肝内门体支架分流（TIPS），TIPS可有效降低门静脉压力，促进尿钠排泄，改善肾功能。肝移植是肝硬化晚期的有效治疗方法，有条件患者可考虑。