常用非典型抗精神病药物对精神分裂症患者肝功能的影响

　　(1)氯氮平

　　非典型抗精神病药中，国内最常用的为氯氮平。随着氯氮平在精神科的广泛应用，有关其对肝脏产生副作用的报道也越来越多。姜良华等对4536例用氯氮平治疗的病例进行了回顾性分析，研究发现氯氮平导致肝功能异常的总发生率为15％(主要表现为ALT升高)。齐钢桥等对415例应用氯氮平治疗的精神分裂症患者的肝功能变化进行了研究，结果发现，有62例(14．94％)出现肝功能异常，这与姜良华等的报道结果相似；姜良华等认为氯氮平引起的肝功能异常与其用药剂量有关，大部分为无症状性的，经停药或护肝治疗大多很快恢复正常。然而齐钢桥等的报道则与之不同,研究提示其肝功能异常与氯氮平的用药剂量高低无明显相关，85％的患者仍维持原用药剂量，经护肝治疗后能恢复正常。国外学者Hummer M等对167例用氯氮平治疗的患者的肝功能进行了研究，结果显示有37．3％的患者出现肝功能异常(主要表现为ALT升高)。此外，Chang A等研究报道有1例患有多种疾病的50岁精神分裂症患者经氯氮平治疗8．5周后出现急性爆发性肝功能衰竭。上述报道均说明肝功能异常是氯氮平常见的不良反应。转氨酶升高的发生率变动大，约2％-31％。最常见者为ALT升高，继而出现AST升高，一般为良性。因此在氯氮平的临床治疗过程中应定期检查肝功能，当出现肝功能异常时应通过对氯氮平减量或采用保肝药物治疗，对于患有严重肝脏疾病的患者应禁用氯氮平治疗。

　　(2)利培酮

　　利培酮由氟哌啶醇发展而来，是继氯氮平之后第二个非典型抗精神病药，现已成为发达国家使用较多的抗精神病药。黄建飞等及包和华等分别对近200例服用利培酮的精神分裂症或分裂样精神病患者的肝功能进行的研究。结果显示，利培酮导致患者肝功能异常(主要表现为  ALT、AST升高)率分别达到27．32％及26．8％，多出现于服药后8周内。国外学者Krebs S等在临床治疗中发现有1例37岁男性偏执型精神病患者连续服用利培酮3日后出现转氨酶及胆汁郁积参数快速升高，诊断分析结果为利培酮所致的胆汁郁积性肝炎，经过对该患者及时停药并住院观察一段时间，其肝功能恢复正常。这与Paulzen M等的临床报道相似。以上说明利培酮对肝功能有一定的影响，但由于其所致的肝功能异常大部分为轻中度的转氨酶升高，服用保肝药或停药或换成对肝功能影响很小的药物帕利哌酮治疗，肝功能多可恢复正常。

　　(3)奥氮平

　　奥氮平是20世纪90年代新型非典型抗精神病，由氯氮平分子结构改造发展而来，具有与氯氮平相似的疗效而无粒细胞缺乏，目前为香港最常用的非典型抗精神病药物。随着奥氮平的临床广泛使用，有关其对肝功能影响的报道增多。有文献报道3例男性精神分裂症患者, 分别口服奥氮平10mg／日、利培酮8 mg／日、氯氮平100mg／日, 在治疗的第5、9、15个月进行常规检查时发现ALT、AST轻度升高, 超声显像表现为肝肿大、光亮肝, 同时伴有胆固醇、甘油三酯升高和体重增加。Mortimer A等发现，奥氮乎可致患者肝功能异常，研究中有17％的患者出现肝转氨酶升高。这与Atasoy N等的临床研究结果相一致(18．8％)。孔庆梅等临床试验亦发现奥氮平对肝功能有一定影响。此外,Liu SY等报道有一例患有首发精神病的17岁男性，用奥氮平治疗后出现肝炎、胆汁阻塞以及脾肿大，上述症状在该患者停用奥氮平后消失。因此，ALT和／或AST升高的患者、有肝功能损害症状或体征的患者、已表现出局部性肝功能减退的患者以及使用潜在肝毒性药物治疗的患者应慎用奥氮平，要注意监测肝功能。

　　(4)喹硫平

　　喹硫平是继氯氮平、利培酮和奥氮平之后的第4个非典型抗精神病药物。据AstraZeneca研究资料表明，喹硫平的副作用有谷丙转氨酶升高发生率6.1％ 、门冬氨酸转移酶升高发生率3.5％。张维健对单用喹硫平治疗的患者进行临床研究，结果显示38例患者中有3例出现肝功能异常(主要为ALT、AST升高)，发生率为7．9％；国外学者Naharci MI等，Shpaner A等分别报道了2例服用喹硫平后出现急性肝损伤的个案。前者报道的对象是位77岁体质虚弱的女性 患者，后者报道的对象则是2l岁男性患者。由此推测喹硫平致肝功能异常的机制可能与患者的易感体质有关，与给药剂量无关。在喹硫平的临床治疗中，应密切关注患者（尤其是老年患者或者易感体质的患者）肝功能；肝损害患者应慎用喹硫平，并减少给药剂量。

　　(5)阿立哌唑

　　阿立哌唑为第3代新型抗精神病药物，因其疗效、安全性的因素，在临床上的使用越来越广泛。印度学者Sarin A等对评估阿立哌唑的安全性和有效性开展了一项开放、随机、多中心的临床试验，结果发现，126例口服阿立哌唑(10-15 mg qd)治疗的精神分裂症患者中，仅有1例患者出现肝功能异常。朱觉明等、左笑丛等分别对50例和30例服用阿立哌唑治疗的住院精神分裂症患者随访，各自发现有5例和1例患者出现肝功能异常，给予保肝药治疗后均恢复正常。王家芳等对102例服用抗精神病药物性致肝损害患者的临床资料进行回顾性分析，发现阿立哌唑在引起肝损害的抗精神病药物中所占比例为7.8％，略高于齐拉西酮5.9％，低于其他抗精神病药物。可见阿立哌唑对肝功能的影响很小且易恢复，一般不需要根据患者的肝功能损害情况调整剂量。但是张红燕等也报道了一例服用阿立哌唑出现严重肝损害的个案。该患者单用阿立哌唑10 mg qd，7d后出现严重肝损害。停用后换用其他抗精神病药物口服，并行保肝治疗，14d后症状缓解。再予其阿立哌唑5 mg qd，3d后再次出现肝损害。考虑可能与其机体敏感度高有关(青霉素、磺胺类过敏)。因此对体质敏感者临床应用阿立哌唑时需谨慎。

　　(6)齐拉西酮、氨磺必利

　　孙付根等及卢锦秀等分别报道了少部分患者在服用齐拉西酮期间出现肝功能异常。王家芳等对102例服用抗精神病药物性致肝损害患者的临床资料进行回顾性分析，发现齐拉西酮所占比例最低（5.9％）。Monimer A等对氨磺必利进行了为期6个月的多中心、随机、双盲对照研究，结果发现氨磺必利对肝功能影响很小，仅有3．7％的患者出现肝转氨酶升高。虽然齐拉西酮、氨磺必利相关报道较少，但从现有资料来看齐拉西酮、氨磺必利对肝功能的影响很小，一般很少引起转氨酶明显升高，在临床治疗中对肝功能损伤的患者一般无需调整剂量。

　　(7)帕利哌酮

　　帕利哌酮是一种新型的第2代抗精神病药，为利培酮的主要活性代谢产物9一羟利培酮，主要通过肾脏代谢，因此对肝功能影响较小。有研究显示对183例16岁以下精神分裂症患者分别给予利培酮(2．5～4．5 mg／日)、喹硫平(400―800 mg／日)、奥氮平(5～20 mg／日)、阿立哌唑(5～20 mg／日)及帕利哌酮(3―9 mg／日)治疗12周。结果5组方法治疗后均有患者肝功能检查有异常，阿立哌唑组（8．00％）及帕利哌酮组（9．09％）出现肝功能异常的几率最低。刘建君等研究发现，和利培酮相比，其锥体外系反应和肝功能异常的发生率较低。有报道帕利哌酮对于同时有肝脏疾病的患者有优势。但罗瑜报道了一例帕利哌酮缓释片致肝功能重度损害。该患者应用帕利哌酮出现严重肝损害，主要考虑可能与患者个体因素――遗传性特异体质有关，即该患者可能对帕利哌酮高度敏感。提示患者首次应用帕利哌醐时亦应注意肝功能的监测，对体质敏感者临床应用帕利哌酮时需谨慎。对于有轻到中度肝脏损伤的患者来说并不需要调整帕利哌酮的剂量；对于严重肝功能损害者，还未进行系统评价。

　　(8) 长效注射抗精神病药

　　目前临床上使用的非典型长效注射抗精神病药有两种，分别是利培酮及帕利哌酮长效针剂。长效注射制剂绕过肠、肝首过代谢过程，更多药量到达中枢，故总用药剂量低。目前国内外鲜有此类药物致肝损害的报道。由于不经肠、肝首过代谢，故长效药的剂量与血浆浓度的平行关系比口服药密切，但不同病人应用同样剂量，血药浓度变异仍较大，故长效药与口服药一样，需微调才能达理想剂量。