原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种以肝内胆管进行性损害为特征的慢性胆汁淤积性疾病，好发于中年女性，近年来其发病率呈上升趋势。目前，由于PBC的具体诱因及发病机制尚未完全阐明，故临床上尚无特效的药物来治疗。去氧熊胆酸（UCDA）被证明对PBC的早期治疗有一定的作用，所以早期诊断的作用显得尤为重要。目前研究认为PBC是一种自身免疫性疾病，其特异性抗体是抗线粒体抗体（AMA）,故临床上，高滴度的AMA是诊断PBC最重要的指标。此外，其他一些自身抗体，如ANA、SMA、RF以及某些血清生化学指标，如ALP、GGT、AST、ALP、总胆红素，以及组织病理学活检对PBC的早期诊断均有很重要的临床意义。

　　原发性胆汁性肝硬化（Primary biliary cirrhosis,PBC）是一种以肝小叶内胆管原发性进行性损害为主要特征的慢性胆汁淤积性肝脏疾病，约90％的患者为中年女性，男女发病率之比约为1：8。流行病学调查显示，其全球发病率约为0.06‰，且有明显的地区差异。英格兰北部和北美地区发病率最高，而亚洲和非洲的发病率则相对较低。我国虽然不是PBC的高发地区，但近几年的发病率成逐年上升的趋势。最近的某些研究表明，PBC患者患肝细胞癌的相对危险度是正常人群的20倍，且患其他癌的危险度也有所增高。

　　PBC发病初期症状比较隐匿，易被漏诊或误诊为慢性肝炎，临床上往往在患者出现肝硬化后才被识别，从而错过了早期诊疗的最佳时机。目前，由于临床上对PBC的尚无理想的特异性治疗药物，故其早期诊断的作用显得尤为突出。

　　1、发病机制

　　PBC的具体诱因及发病机制尚未被完全揭示，现在的研究认为其是一种自身免疫疾病。

　　（1）体液免疫机制

　　90％以上的PBC病人体内存在抗线粒体抗体（AMA）强烈提示PBC可能与AMA有关。另外，在PBC病人体内还可以检查到抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）等一些其他的自身抗体，这些现象都提示PBC为一种自身免疫性疾病。但PBC的特异性抗体为AMA-M2抗体。有研究用M2抗原免疫动物，试图诱导出PBC模型，结果支持M2的病理作用。其具体的机制可能与细菌感染侵入机体后与人体有交叉抗原而使免疫系统对自身抗原发生交叉反应所致。一些研究表明，包括大肠杆菌和gordoar分支杆菌等在内的许多病原微生物感染可能激发PBC,包括氯丙嗪在内的许多药物也被怀疑可能与PBC的发病有关，但究竟是他们引起PBC还是使PBC的症状明显化，目前尚不清楚。

　　（2）细胞免疫机制

　　PBC的病理学特征是在肝脏门管区小胆管周围的淋巴细胞浸润，这些淋巴细胞大多是活化的T淋巴细胞，另外还有B淋巴细胞和NK细胞。其中T淋巴细胞被认为是参与PBC中小胆管破坏的主要淋巴细胞。PBC早期可见T淋巴细胞与小胆管上皮紧密接触，其淋巴细胞分型为CD8+T细胞，这种现象提示CD8+T细胞（CTL）在小胆管的损伤中起着重要作用。

　　最新的医学研究发现了另一种胸腺外T淋巴细胞可能参与PBC的发病过程，其在功能和表现型上与通常所讲的胸腺来源的T细胞有区别。其中一类胸腺外T细胞，它们表面特征性地同时表达T细胞受体（TCR）和NK细胞的受体，被定义为NKT细胞。这些NKT细胞基本上分布在肝脏等一些器官。Harada K等人的研究表明，在PBC病人，表面标志CD57、CD3双阳性的NKT细胞在损伤的小叶内胆管周围有大量的堆积，而在其他肝脏疾病或正常肝脏则无这种异常的堆积。他们的进一步的研究还显示，在PBC病人肝脏中未受损伤的部位也有这种NKT细胞的堆积，且统计学分析显示，其与损伤肝小叶内胆管周围的堆积无统计学差异。这些结果显示，NKT细胞可能参与了PBC的病理过程。后来的研究发现，这些NKT细胞的异常堆积可能是由于细菌感染启动了机体的免疫应答机制，从而是NKT细胞在数量和功能上为适应机体需要而分裂失衡所致。

　　2、临床诊断

　　（1）公认的诊断依据

　　目前全球PBC比较公认的诊断依据为美国肝脏学会（AASLD）2000年发表了的PBC的诊断指南：（1）不明原因的血清碱性磷酸酶（ALP）和r-谷氨酰基转移酶（GGT）升高，且抗线粒体抗体（AMA）阳性（滴度>1：40），B超检查无肝外梗阻征象，则基本可诊断本病。（2）对于血清ALP升高无其他解释者，如果AMA阴性，则应做抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体及血清免疫球蛋白检查检查，同时做肝脏活检来综合诊断是否符合PBC的病理改变

　　（2）症状诊断及物理诊断

　　根据PBC的典型的临床表现，可将其病程分为4期：（1）肝功能正常的无症状期（2）肝功能异常的无症状期（3）临床期（4）失代偿期。病人自临床期开始出现PBC的典型症状，包括皮肤瘙痒、嗜睡、乏力、黄疸、钠差、非饮食性消瘦等。体检也可以发现一些典型体征，如肝肿大、脾肿大、腹水、静脉曲张破裂出血等，有些病人的眼部、手掌、肘和膝等部位还会发现睑黄瘤或黄斑瘤。但是PBC的分期并不是绝对的，临床上约40％的病人并没有这些典型的阳性症状，甚至有的病人完全发展到肝硬化也可能什么症状都没有。

　　约80％的PBC患者往往会伴有一些其他的自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、自身免疫性甲状腺炎等。

　　3、生化检查

　　（1）碱性磷酸酶（ALP）检查

　　ALP是一组在碱性条件下能水解多种磷酸单酯化合物的酶。血液中ALP主要一游离形式存在，极少量与脂蛋白、免疫球蛋白结合存在。成人血清ALP主要来源于肝，其半衰期约为7天左右。在肝脏，ALP主要分布于肝细胞血窦侧和毛细胆管侧的微绒毛上，经胆汁排入小肠。当胆汁排泄不畅，毛细胆管内压升高时可诱发ALP产生增多。附表显示，约96.7％的PBC病人伴有血清ALP的升高。但其他的某些疾病，如骨骼病变、甲状旁腺功能亢进等也可以诱发血清ALP的升高，在妊娠妇女以及处于生长发育期的儿童也可见ALP的生理性升高，在临床诊断时要注意鉴别。

　　（2）R-谷氨酰基转移酶（GGT）

　　r-谷氨酰基转移酶（GGT）是催化r-谷氨酰基转移的酶，与肽和蛋白质的合成有关。主要分布于肾、肝、胰，存在于细胞膜和线粒体上，参与谷胱甘肽代谢。血清中GGT主要来源于肝胆系统肝脏中GGT主要在肝细胞的毛细胆管侧和整个胆管系统。因此，肝内GGT合成增多或胆管系统病变导致胆汁排泄受阻时，均可以引起血清GGT升高。附表显示98.9％的PBC病人血清GGT明显升高。血清GGT诊断PBC敏感度高于ALP,但是由于GGT在体内分布广泛，且易受药物酒精等诱导，特异性不如ALP.如果血清中ALP和GGT同时升高，则可以判断血清中ALP的升高为肝源性的，大大提高了ALP对PBC诊断的特异性。

　　（3）血清胆红素

　　胆红素是胆汁的重要成分之一，包括直接胆红素和间接胆红素。附表显示约71.2％的PBC患者有血清胆红素的升高，阳性率虽不如血清ALP和GGT,但肝脏的化学检查中，仅血清胆红素的检测结果与PBC的病程发展直接相关联，所以血清胆红素水平还有助于判断PBC患者的预后以及肝移植的时机，并且与患者的生存期有关，如果患者血清胆红素持续升高达100&micro;mol/L,其生存期一般<2年。但是血清胆红素升高并非都是肝源性的，其他因素如溶血、胆总管结石、脓毒血症、妊娠等均可以使之升高，故在诊断PBC及判断预后时必须结合其他实验室诊断指标。

　　（4）转氨酶测定

　　用于肝脏疾病检查的转氨酶主要是谷氨酸丙酮酸转氨酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）.大部分PBC病人肝细胞功能无明显异常，故ALT和AST变化不明显。第二军医大学附属长海医院曾对收治的31例PBC病人的实验室检查资料进行了分析，结果显示患者血清ALT和AST均正常或仅轻度升高，最高的一般不超过正常值的3倍。

　　（5）血清胆汁酸（BA）

　　胆汁酸（BA）是胆汁的主要成分，由胆固醇在肝脏合成，其升高对胆汁淤积性疾病有较高的灵敏度和特异度。复旦大学附属中山医院对37例PBC患者的血清胆汁酸检查结果的分析显示有35例病人的血清BA有明显升高，阳性率高达94.6％.在PBC早期血清BA就有可能有明显升高，故其对PBC的早期诊断有一定的参考价值，同时由于UCDA治疗可使血清BA降低，故BA对判断PBC患者预后也有一定的价值。

　　（6）其他生化指标

　　其他生化指标如血清总胆固醇、血脂蛋白测定、血清白蛋白测定等对PBC的诊断也有一定的价值，可协助其他指标进行辅助诊断。

　　4、免疫学检查

　　（1）抗线粒体抗体（AMA）检查

　　抗线粒体抗体（AMA）是一组以线粒体内膜和外膜蛋白为靶抗原的自身抗体，是PBC的特征性抗体。附表显示PBC病人的血清AMA阳性率可达92.6％.研究表明，若病人血清AMA滴度>1:40时，诊断PBC的敏感度和特异度均可达到95％以上。

　　迄今为止，已发现AMA有9种亚型，其中研究表明可能与PBC有关的有4种――M2、M4、M8和M9.其中AMA-M2为PBC的特异性抗体。大量临床资料显示，若病人的血清AMA-M2滴度>1:80,诊断PBC的特异度和敏感度可分别高达97％和98％以上。M4亚型可能与PBC的病情严重程度有关，若患者M2伴M4阳性常常提示PBC病人病情较严重，多见于晚期患者。而M2伴M8、M9阳性则可能提示病人的处于PBC的早期。此外，在PBC患者的家属血清中有的也可检测到M8、M9亚型的AMA.

　　AMA-M2为目前诊断PBC的重要指标，若被检测者血清AMA-M2阳性，即使无PBC的典型阳性症状和体征也强烈提示为PBC.AMA-M2的靶抗原主要为侧链2-氧酸脱氢酶复合体（BCOADC-E2） 、丙酮酸脱氢酶复合体（PDC-E2）、α-酮戊二酸脱氢酶复合体（OGDC-E2）.PDC-E2的抗原表位内酯酰区和部分外酯酰区，在PBC患者血清中的阳性率为95％,BCOADC-E2 、OGDC-E2的抗原表位位于内酯酰区，阳性率分别为53％～55％ 、39％～88％.第二军医大学附属长征医院的姜小华、仲人前等以人源M2三联体靶抗原建立ELISA法来检测M2抗体，以此方法诊断PBC,其敏感度可达95％～100％,特异度甚至可高达100％,为PBC的早期诊断提供了简便、快捷、有效的手段。

　　此外，临床上还有少数患者（约10％）其症状、体征以及血清生化检查、组织活检均符合PBC,但其血清AMA检测却为阴性，这种PBC被称为AMA阴性PBC,也有的临床医生称之为自身免疫性胆管炎。这类病人其自然病程与AMA阳性PBC患者无显著差别，且大部分患者体内往往会检测到高滴度的抗核抗体（ANA） 、IgM等免疫学指标。

　　（2）抗核抗体（ANA）检查

　　ANA是以细胞的核成分为靶抗原的自身抗体，附表显示约40％左右的PBC病人体内可以检测到ANA,大量临床资料显示，在AMA阴性的PBC病人体内，ANA的阳性率可达到50％以上。PBC病人体内常见的ANA有抗核心蛋白gp120抗体、抗核心蛋白p62抗体、抗核纤层蛋白B受体抗体等。其中抗核心蛋白go120抗体还可以作为PBC预后的重要指标之一，若患者体内抗gp120抗体阳性，则可能提示病人预后不良。

　　（3）免疫球蛋白检测

　　附表显示，约93.9％的PBC病人体内IgM抗体有不同程度的升高

　　.大量临床资料表明，PBC患者体内常常可以检测到高浓度的IgM抗体，且常见于本病的早期阶段，而IgA、IgG抗体浓度正常或仅轻度升高。但是在AMA阴性PBC患者体内，有可能IgM抗体浓度正常而IgG抗体浓度升高。

　　（4）其他免疫学指标

　　除以上免疫学指标外，在PBC患者体内，尤其是AMA阴性患者体内还可以检测到其他一些相关的自身抗体，常见的有抗平滑肌抗体（SMA） 、类风湿因子（RF） 、抗甲状腺抗体、抗肾抗体等，均可以作为PBC的辅助诊断指标。

　　（5）病理学诊断

　　病理学诊断对PBC的诊断，尤其对于AMA阴性PBC患者的诊断有着重要的意义。PBC患者肝脏的病理学特点为非化脓性破坏性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。根据其病程的发展可分为四期：

　　第一期：胆管炎期， 其病理学特点为小叶间胆管受损，上皮变性坏死脱落，小胆管破坏，可有肉芽肿样病变，肉芽肿主要由淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞及巨核细胞组成，胆管损伤区周围可有免疫复合物及C3沉积。

　　第二期：胆小管增生期， 病理学特点为病变扩展侵犯大多数门管区、纤维组织增生、小胆管增生，可发生碎片状坏死，胆盐淤积，可致肝主质破坏、门管区炎症和纤维化。

　　第三期：瘢痕期，病理学特点为炎症消退，纤维组织伸入小叶周围。淋巴细胞浸润及门管区胆汁淤积。

　　第四期：硬化期，病理学特点为纤维伸入肝小叶，再生结节而呈细颗粒状形成肝硬化。

　　在整个病程中，肝内大胆管及肝外胆管始终正常。

　　（6）其他诊断方法

　　Garmine Gazzaruso 等人的临床研究发现，I型糖尿病与PBC的发病机制有可能有相同的病理过程，若在I型糖尿病病人体内检测到轻度的嗜酸性粒细胞升高，在可能造成嗜酸性粒细胞升高的一般诱因都排除的情况下，需要考虑PBC的可能，这种情况下需要建议病人检查血清AMA、ALP、GGT、IgM等指标，必要时还要做病理学活检，以防止漏诊。

　　3、PBC的治疗

　　PBC需要经历大约20―30年的自然而缓慢的发展才能发展达到肝硬化及肝功能衰竭。目前，尽管国内外关于这方面的研究已经非常广泛，但迄今为止，由于其具体的诱因及发病机制尚未被完全揭示，该病尚未有特效药物来治疗。临床上被证明有肯定效果的药物目前只有去氧熊胆酸（UDCA）,临床实践表明，UDCA在PBC早期不仅可以改善患者的临床症状和血清生化指标，而且还可以对PBC的组织病理学损伤产生一定的效果。但若病人的PBC发展到晚期，伴有肝硬化或肝功能衰竭时，临床上唯一有效的治疗方法就只有肝移植了。

　　此外，针对PBC的症状，我们还可以利用我们祖国的传统医学宝库----中医中药的方法来予以改善局部的症状。临床实践表明，一些中药对于改善PBC病人的皮肤瘙痒等症状有明显的效果。

　　4、结语

　　目前，国内外都重视并加强了针对PBC方面的研究，但是都未取得突破性的进展，许多问题，比如PBC的具体诱因及发病机理等尚问题尚有待解决，作为一位祖国未来的医务工作者，我们任重道远。