妊娠合并肝衰竭病死率高,严重威胁孕产妇的生命安全。妊娠合并肝衰竭的发病率低,关于其预后的研究不多。本文通过回顾分析43 例妊娠合并肝衰竭患者的临床资料,旨在进一步认识妊娠合并肝衰竭患者的病死危险因素,预测临床转归,从而降低妊娠合并肝衰竭患者的病死率。
　　1、摇资料与方法
　　1.1摇临床资料摇回顾分析2002 年7 月至2011 年8 月复旦大学附属公共卫生临床中心妇产科收治的43 例妊娠合并肝衰竭患者的临床资料。诊断均符合2000 年西安会议修订的病毒性肝炎诊断标准。患者平均(28. 38依5. 40) 岁,孕周(33. 46依7. 52)周。早期妊娠(孕13 周末前)4 例,中期妊娠(孕14 ~27 周末)2 例,晚期妊娠(逸孕28 周)37 例。病原学阴性者16 例,23 例为单一乙型肝炎病毒(Hepatitis B Vi鄄rus,HBV)感染,3 例为HBV 重叠戊型肝炎病毒(Hepatitis EVirus,HEV) 感染,1 例为HBV 重叠HEV、甲型肝炎病毒(Hepatitis A Virus,HAV)感染。治愈或好转出院者27 例(存活组),病情恶化死亡者16 例(死亡组)。
　　1.2摇研究方法摇分析两组患者的年龄、临床亚型、肝功能及凝血功能指标、血常规、并发症以及分娩方式、病毒感染率等。临床亚型[1]分为急性、亚急性、慢加急性及慢性;肝功能及凝血功能指标包括白蛋白(albumin,ALB)、血清总胆红
　　素(total bilirubin,TBIL)、凝血酶原活动度(prothrombin activi鄄ty,PTA);血象指标包括血白细胞(WBC);并发症主要观察肝性脑病、肝肾综合征、产后出血及感染(主要指继发性腹膜炎和肺部感染)。
　　1.3摇统计学处理摇采用SPSS16. 0 统计软件,计量资料采用x依s 表示,组间比较采用t 检验;计数资料采用字2 检验和Fisher 确切概率法。相关危险因素进行Logistic 逐步回归分析。P<0. 05 为差异有统计学意义。
　　2\摇结摇果
　　2. 1摇两组患者的孕周分布及肝衰竭临床亚型摇存活组早期妊娠1 例,中期妊娠2 例,晚期妊娠24 例;死亡组早期妊娠3 例,中期妊娠0 例,晚期妊娠13例。存活组急性9 例,亚急性8 例,慢加急性4 例,慢性6 例;死亡组急性2 例,亚急性7 例,慢加急性2例,慢性5 例。
　　2. 2摇两组感染肝炎病毒情况摇43 例患者中27 例外周静脉血分离出肝炎病毒,其中单一病毒感染23例,多病毒重叠感染4 例。存活组肝炎病毒阳性14例(51. 85％),其中单一HBV 感染13 例,HBV +HEV 重叠感染1 例;死亡组肝炎病毒阳性13 例(81. 25％),其中单一HBV 感染10 例,HBV+HEV重叠感染2 例,HAV+HBV+HEV 重叠感染1 例。两组的肝炎病毒阳性率差异显著(字2 = 2. 565,P >0.05)。27 例乙肝相关性肝衰竭患者中7 例行抗病毒治疗。7 例患者既往均有明确慢乙肝病史,入院时HBV鄄DNA>1伊105copies/ ml,给予常规保肝、纠正凝血功能、预防感染等综合治疗后,病情继续加重。在本院相关肝病专家的指导下,加用拉米夫定抗病毒
　　治疗,4 例存活,3 例死亡。
　　2.    3摇两组临床资料比较摇死亡组的TBIL、ALB、PTA、逸域级肝性脑病、肝肾综合征、感染及产后出血与存活组比较,差异显著(P <0. 05);年龄、WBC计数、胆酶分离、分娩方式、临床亚型则无显著差异(P>0. 05)。见表1。
　　表1 两组临床资料比较
　　各指标死亡组(n =16) 生存组(n =27) t 或字2 P,a为t 值;b 为字2 值;c 采用Fisher 确切概率法
　　2.4妊娠合并肝衰竭患者的死亡危险因素分析摇
　　将单因素分析初步筛选出的7 个变量,TBIL、Alb、PTA、逸域级肝性脑病、肝肾综合征、感染及产后出血进行二分变量Logistic 回归分析。结果显示,PTA
　　是妊娠合并肝衰竭患者死亡的危险因素(P<0. 05)。见表2。
　　表2摇肝衰竭孕妇死亡的危险因素分析
　　将单因素分析初步筛选出的7 个变量,TBIL、Alb、PTA、逸域级肝性脑病、肝肾综合征、感染及产后出血进行二分变量Logistic 回归分析。结果显示,PTA是妊娠合并肝衰竭患者死亡的危险因素(P<0. 05)
　　3、讨论
　　妊娠合并肝衰竭的病死率高达60％ ~90％ [2] ,近年国内报道的病死率为43％ ~80％,是我国孕产妇死亡的主要原因之一。本文妊娠合并肝衰竭的病死率为37. 21％。在临床亚型方面, 急性占25.58％,亚急性占34. 88％,慢加急性占13. 95％,慢性
　　占25. 58％,提示妊娠合并肝衰竭病例中无慢性肝病基础的急性和亚急性肝衰竭占多数,这与我国非妊娠期肝衰竭发生的流行病学特点不同,但临床亚型不是影响妊娠合并肝衰竭预后的因素。
　　肝衰竭患者因肝细胞严重坏死和损害,导致血清内直接胆红素和间接胆红素均增加。ALB、胆固(cholesterol,CHOL)和PTA 反映了肝脏的合成功能,对妊娠合并肝衰竭的预后判断有着要的意义。PTA 为凝血指标,是国内外学者公认的影响肝衰竭预后的最敏感指标。有研究发现,ALB臆22g/ L、CHOL臆1. 6mmol/ L、PTA臆20％ 是妊娠合并重型肝炎患者极为不良的预后征兆[3] 。本资料也证实,TBIL、ALB 是影响妊娠合并肝衰竭预后的重要因素,而PTA 是死亡的危险因素,与多数研究结果相符[4] 。妊娠合并肝衰竭患者常会出现多种并发症,最常见的有肝肾综合征、出血、肝性脑病及感染。多数学者认为[5] ,出现并发症患者的病死率明显增
　　高;并发症越多,病情越重,预后越差。对肝衰竭孕妇的并发症,预防重于治疗。因此,积极预防和治疗并发症也是提高存活率的重要方面。产前积极纠正低血糖、低蛋白血症及凝血功能障碍,产时积极加强子宫收缩,必要时剖宫产同时行次全子宫切除术是预防产后出血的关键。本资料显示,肝肾综合征、出血、感染和肝性脑病是影响妊娠合并肝衰竭预后的重要因素,但不是产妇死亡的独立危险因素。可能与本科室高度重视妊娠合并肝衰竭患者并发症的防治及样本量少等有关。我国妊娠合并肝衰竭以HBV 感染多见。本资料中HBV 感染的相关性肝衰竭占62％ 以上。有研究认为,HBV 持续复制诱发亢进的免疫应答是HBV慢加急性肝衰竭的主要致病原因[6] 。抗病毒药物能使HBV 复制迅速受到抑制,避免反复多次免疫损伤。我国首部肝衰竭指南认为,对HBV鄄DNA 阳性的肝衰竭患者,尽早酌情使用核苷类似物,如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等抗病毒治疗[1] 。与有效
　　性相比,产科医生更注重于生殖安全性,孕期抗病毒治疗未能在临床大量应用,因此关于妊娠期肝衰竭的抗病毒治疗的相关研究甚少。目前用于治疗乙肝的抗病毒药物中拉米夫定、替比夫定、替诺福韦和恩曲他滨被归为B 类(FDA 分级)[7-8] ;这类药物对母亲和胎儿的利益超过风险,可以应用;而其他抗病毒药物不建议在妊娠前6 个月和妊娠期妇女中应用[9] 。2010 年修订的慢性乙型肝炎防治指南亦指出[10] :妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗;在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫
　　定、替比夫定和替诺福韦酯治疗。因此,孕期应用抗病毒治疗来提高妊娠肝衰竭的救治成功率日益受到国内外专家的重视。通过抗病毒治疗来降低妊娠期
　　HBV 相关性肝衰竭的病死率可从3 个时段着手:(1)对慢性HBV 感染且符合抗HBV 治疗指征者,可给予抗病毒治疗,待抗病毒应答后停药满6 个月方可考虑妊娠;(2)对孕前未行抗病毒治疗者,如有很高的病毒血症(HBV DNA>7log copies/ ml),以母婴传播阻断为目的,在分娩前3 个月可采用“B冶类药物合理治疗,分娩后可采用正规的治疗方案[11] ;(3)对于HBV 隐性感染者,若孕期发生肝衰竭,且HBV鄄DNA 阳性,综合治疗的同时尽早行抗病毒治疗,以期改善其预后。本研究中有7 例乙型肝炎相关肝衰竭产妇行抗病毒治疗,3 例死亡。有研究发现,HBV 变异可能与肝功能衰竭的发生有关[12-13] ,HBsAg 突变时,HBV 可发生免疫逃逸,抗原检测时出现假阴性结果。在病因分类中,肝炎病毒感染在死亡组和存活组中亦无显著差异,分析原因可能与HBV 变异有关,有待进一步大样本的前瞻性研究证实。
　　综上所述,TBIL、ALB、PTA、感染、II 级及以上肝性脑病、肝肾综合征及产后出血是影响妊娠合并肝衰竭预后的重要因素,其中PTA 是死亡的危险因素。妊娠合并肝衰竭病情重、发展快,易发展为多器官功能衰竭,严重威胁母婴生命14-15] 。除加强围产保健、早期诊断、积极防治并发症外,积极补充凝血因子,纠正肝衰竭期间凝血功能障碍,是帮助产妇度过难关的关键。同时对乙肝病毒阳性孕妇行抗病毒治疗,愈来愈受到国内外学者的重视,将成为降低妊娠合并肝衰竭病死率的另一重要举措。__