吉西他滨联合方案可能优于单药
　　（一）吉西他滨两药联合方案的荟萃分析一项共纳入15项随机研究4465 例晚期胰腺癌患者的荟萃分析支持吉西他滨联合方案（GEM+X）治疗晚期胰腺癌。此项荟萃分析，与吉西他滨组成联合方案的药物有5-FU、FDR、卡培他滨、伊立替康、拓扑替康、培美曲塞、顺铂及奥沙利铂等。结果显示：GEM+X 方案有显著生存获益，死亡风险降低9％（HR=0.91；P=0.004）；联合铂类，死亡风险降低15％（HR=0.85；P=0.01）；联合氟尿嘧啶类，死亡风险降低10％（HR=0.9；P=0.03）；联合伊立替康、拓扑替康、培美曲塞并无降低死亡风险（HR=0.99）；进一步分析发现，体能状况好（KPS评分高）的患者接受联合方案治疗可以显著降低死亡风险（HR=0.76；P<0.0001）。作者认为，吉西他滨为基础的联合化疗方案可使体能状况好的患者获得生存获益，而体能状况差的患者未获得生存获益。
　　（二） 吉西他滨联合奥沙利铂
　　GERCOR /GISCAD的一项Ⅲ期随机临床研究，313例局部晚期或转移性胰腺癌患者随机分为2组；GemOx组（157例）：吉西他滨1000mg/m2 d1+奥沙利铂100mg/m2 d2，每2周重复；Gem组（156 例）：吉西他滨1000mg/m2 d1，每周1次。GemOx组和Gem 组的有效率（RR）分别为26.8％ 和17.3％（P=0.04），临床获益率分别为38.2％ 和26.9％（P=0.03），中位无进展时间（mTTP）为5.0个月和3.7个月（P=0.04）；中位生存时间（MST） GemOx组较Gem组延长，分别为9.0个月和7.1个月，但两者差异无统计学意义（P=0.13）。GemOx 组总体耐受性较好，Ⅲ-Ⅳ级毒性反应发生率较Gem组增高；其中，血小板下降发生率分别为14.0％ 和3.2％，呕吐的发生率分别为8.9％ 和3.2％，神经症状的发生率分别为19.1％和0％。
　　（三） 吉西他滨联合卡培他滨
　　欧洲的一项Ⅲ随机临床研究比较了吉西他滨联合卡培他滨（GemCap）方案与单药吉西他滨（Gem）治疗晚期胰腺癌患者；319例患者随机GemCap组（Gem：1000mg/m2 d1、8；Cap：650mg/m2 bid d1-14；每3周重复）和Gem组（Gem：1000mg/m2；每周1次；连用7周停1周；然后每周1 次，连用3周，每4周重复）；GemCap组的MST 为8.7个月，Gem组为7.2个月（p=0.234）；体能状况较好（KPS评分为90~100）的患者，GemCap组的MST明显长于Gem组，MST分别为10.1个月和7.4个月（p=0.014）；两组的毒副反应相似，最常见的Ⅲ - Ⅳ级毒性反应均为中性粒细胞下降。在Cunningham 的Ⅲ随机临床研究中，比较吉西他滨联合卡培他滨（GEM-CAP）方案与单药吉西他滨（GEM）治疗晚期胰腺癌。563例患者随机分为GEM-CAP组（267例）和GEM组（266例）。GEM-CAP组的有效率明显高于GEM 组，分别为19.1％和12.4％（P=0.034）；GEM-CAP 组的无进展生存时间改善（HR=0.78；P=0 .004），同时有改善生存的趋势（HR=0.86；P=0.08）。
　　（四） 吉西他滨联合顺铂
　　吉西他滨联合顺铂是否优于单药吉西他滨尚存有争议。在GIP-1研究中，比较单药吉西他滨与吉西他滨联合顺铂例和联合组199例；单药组：Gem1000mg/m2，每周1次，连用7周停1周，然后每周1次，连用3周，每4周重复；联合组：吉西他滨用法同单药组；DDP：25mg/m2，d1、8、15；每4周重复；有效率两者相似，单药组和联合组分别为10.1％ 和12.9％（P=0.37）；mPFS 分别为3.9 个月和3.8个月（P=0.8）；MST分别为8.3个月和7.2个月（P=0.37）；两组的非血液学毒性反应相似，而联合组的血液学毒性更明显。而另一项Ⅲ随机临床研究显示联合用药可能优于单药吉西他滨。195例局部晚期或转移性胰腺癌患者随机分为吉西他滨联合顺铂（GemCis）组和单药（Gem）组；GemCis组具体用药：Gem1000mg/m2 +DDP50mg/m2，d1、15，每4周重复；Gem单药组具体用药：Gem1000mg/m2，d1、15，每4周重复。结果显示，联合组的mPFS和MST均有延长，mTTP为5.3个月比3.1个月（HR=0.75；P=0.053），MST为7.5个月比6.0个月（HR=0.80；P=0.15），两组Ⅲ-Ⅳ级毒性反应发生率均为超过15％；作者认为，尽管未达到统计学差异，研究结果支持使用联合方案。
　　（五） 吉西他滨联合S1
　　2011年ASCO 报道了一项多中心随机临床研究的最终结果，共有106例不可切除局部晚期和转移性胰腺癌患者入组，随机分为吉西他滨单药组和吉西他滨联合S1组。单药组给药方法：GEM 1000mg/m2，30min，iv. d1，8，15，每4 周重复；联合组：GEM 1000mg/m2，30min，iv. d1，15+S1 40mg/m2，bid，d1-14，每4周重复；58％ 的单药组患者在疾病进展后接受S1治疗。两组的OS分别为8.8 个月（95％CI：7.0-10.6）和13.5个月（95％CI：7.0-10.6），两者差异无统计学意义（P=0.104）；1年生存率分别为30.2％ 和50.8％，两者差异有统计学意义（P=0.031）。研究者认为OS的延长未达到统计学意义，是因为样本数较小，提示吉西他滨联合S1 可能是晚期胰腺癌的一线标准化疗方案。
　　其他多药联合化疗方案
　　一项多中心Ⅲ期临床研究，52例晚期胰腺癌患者接受吉西他滨为基础的四药联合方案（PEFG）化疗，47例接受单药吉西他滨化疗。PEFG组：DDP40mg/m2 d1，EPI40mg/m2 d1，GEM600mg/m2d1、8，5-FU 200mg/m2/d civ d1-28，每4周重复。单药组：GEM 1000mg/m2，每周1次，连用7周停1周；然后每周1次，连用3周，每4 周重复。4个月时PEFG 组和单药组的无进展生存率分别为60％ 和28％（HR=0.46），1年生存率分别为38.5％ 和21.3％（HR=0.68），有效率分别为38.5％ 和8.5％（P=0.0008）；Ⅲ-Ⅳ级的中性粒细胞下降和血小板下降发生率，PEFG组高于单药组（P<0.0001）。研究者认为PEFG方案可以用于治疗晚期胰腺癌。
　　2010 年ASCO报道的一项随机Ⅲ期临床研究，采用5-FU/LV、伊立替康和奥沙利铂组成的FOLFIRIOX或单药吉西他滨治疗转移性胰腺癌。共有342例患者入组，随机分为FOLFIRIOX组（OXA 85mg/m2 d1+IRI 180mg/m2 d1+LV 400mg/m2d1+5-FU 400mg/m2 iv d1，2400mg/m2 civ46h；q2w） 和Gem组（Gem：1000mg/m2；每周1 次；连用7周停1周；然后每周1次，连用3周，每4周重复）。FOLFIRIOX 组和Gem 组的有效率分别为27.6％ 和10.9％（p=0.0008），mPFS分别为6.4个月和3.4个月（P<0.0001），MST分别为10.5个月和6.9个月（P<0.001）；两组Ⅲ-Ⅳ级毒性反应的发生率，腹泻分别为12.3％和1.6％，恶心分别为15.6％ 和6.3％，呕吐分别为17.2％ 和6.3％，乏力分别为24％和14.3％，中性粒细胞下降分别为47.9％ 和19.2％，发热性粒细胞缺失为5.7％和0％。此研究显示，在OS、PFS及有效率等方面，FOLFIRIOX方案优于单药吉西他滨，且毒性反应可控制，可能是治疗PS评分较高的转移性胰腺癌新的标准方案。
　　联合分子靶向药物
　　（一） 吉西他滨联合厄罗替尼
　　一项国际多中心、双盲、安慰剂对照、随机Ⅲ期临床研究，将569例晚期胰腺癌随机分为吉西他滨联合厄罗替尼（G+E）组和吉西他滨联合安慰剂（G+P）组。G+E组的mPFS明显延长，分别为3.75个月和3.55个月（HR=0.77；P=0.004）；生存期同样明显延长（HR=0.82），MST分别为6.24个月和5.91个月（P=0.038）；1年生存率为23％和17％（P=0.023）；有效率两组无统计学差异，但G+E组疾稳定者较G+P组多。2010年ASCO上，此研究就并发症及总生存又作了进一步报道。≥65岁者常常ECOG 较高（P=0.009），≥65岁者往往查尔森合并症指标（CCI）> 0（P=0.02），联合厄罗替尼显著延长<65岁（HR=0.73；P=0.01）和CCI>（HR=0.71；P=0.03）患者的生存期。
　　（二） 吉西他滨联合贝伐单抗
　　在CALGB 80303Ⅲ期临床研究中，590例晚期患者随机进入吉西他滨联合贝伐单抗组和吉西他滨联合安慰剂组。联合组用药：GEM 1000mg/m2，d1、8、15+Bev10mg/kg，d1、5，每4 周重复；联合安慰剂组吉西他滨用药同联合组。联合贝伐单抗并不延长患者的总生存时间，两组分别为5.7个月和6.0个月，但是可以延长局部晚期病例和功能状态较好（PS=0）者的生存期，P值分别为0.009和0.0001。研究显示，部分特定患者加用贝伐单抗可以延长生存期。
　　（三） 吉西他滨联合西妥昔单抗
　　SWOG S0205研究中，比较吉西他滨联合西妥昔单抗（G+C）和单药吉西他滨治疗晚期胰腺癌。G+C：Gem：1000mg/m2，每周1次，连用7周停1周，然后每周1次，连用3周，每4周重复；C225：首次剂量400mg/m2，以后250mg/m2，每周重复；单药组GEM 用药同联合组。共有766 例患者入组。结果：MST，联合组为6.5个月，单药组为6.0个月（P=0.14）；mPFS分别为3.5个月和3.0月（P=0.058）；有效率两组均为7.0％；Ⅲ-Ⅳ级毒性反应的发生率分别为14.0％和11.0％。此Ⅲ期随机研究的结果显示，联合C225毒性反应可耐受，有延长MST和mPFS的趋势，但差异未达到统计学意义。
　　（四） 吉西他滨联合贝伐单抗和厄罗替尼（AviTA 研究）
　　2008年ASCO报道的AviTA研究，共有607例既往未接受过化疗、KPS60-100分的转移性胰腺癌入组，随机接受吉西他滨、厄罗替尼、贝伐单抗（GEB）三药联合方案和吉西他滨、厄罗替尼二药（GEP）联合方案治疗。GEB：吉西他滨 1000mg/m2，每周1次，连用7 周停1周，然后每周1次，连用3周，每4周重复；厄罗替尼 100mg/d；贝伐单抗 5mg/kg，每2周重复。结果：两组的有效率分别为13.5％ 和8.6％，MST分别为7.1个月和6.0个月（P=0.21），mPFS分别为4.6个月和3.6个月（P=0.002）。研究显示，三药组在有效率、mPFS 方面有明显优势，MST有延长趋势。
　　（五） 吉西他滨联合索拉非尼（BAYPAN 研究）
　　2011年ASCO报道的一项多中心、随机、双盲、Ⅲ期临床研究中，比较吉西他滨联合索拉非尼（GS组）和吉西他滨联合安慰剂（GP组）一线治疗晚期胰腺癌，104例患者在接受Gem1000mg/m2、每周1次、连用7周停1周治疗后，随机分为GS组（Gem1000mg/m2、每周1次、连用3周停1周+Sorafenib400mg/天）和GP组（Gem1000mg/m2、每周1次、连用3周停1周+安慰剂），研究终点为PFS。至中位随访时间27.7个月时，98例患者疾病进展，86例患者死亡。两组患者的PFS和MST差异无统计学意义；GS组PFS 为3.8个月，GP 组为5.6个月，P=0.601；GS组MST为8.5个月，GP组为9.2个月，P=0.146。提示加用索拉非尼并不能使患者得到生存获益。
　　二三线化疗
　　对于一线治疗失败后的晚期胰腺癌，大部分二线治疗方案尚未显示出明显的生存获益，因此，难治患者的二三线治疗尚无标准方案。Rothenberg等的Ⅱ期临床研究中，对5-FU耐药的晚期胰腺癌患者采用吉西他滨治疗，可使患者获得疼痛减轻、KPS 评分改善等姑息性获益。在一项Ⅱ期研究中，一线吉西他滨标准方案治疗后进展的晚期胰腺癌患者采用GEMOX（GEM +OXA）治疗，有效率为22.6％，TTP为4.2个月，MST为6个月，显示GEMOX方案有较好的抗瘤活性和温和的毒副反应。韩国学者的一项Ⅱ期随机临床研究，比较了改良FOLFIRI和改良FOLFOX方案治疗吉西他滨耐药的晚期胰腺癌；共有61例患者入组，mFOLFORI组31例，mFOLFOX组30例，两组的6个月生存率分别为27％和30％，疾病控制率分别为23％和17％，MST分别为16.6周和14.9周；研究显示，两个方案具有中度抗瘤活性、且毒副反应均可耐受。评价5-FU/ 亚叶酸钙对比5-FU/ 亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗吉西他滨耐药的胰腺癌的Ⅲ期临床研究CONKO-003 已完成病例入组，正在随访中，其结果值得期待。2011年ASCO报道的一项多国合作的Ⅱ期研究，采用伊立替康脂质体（PEP02）治疗吉西他滨耐药的晚期胰腺癌患者，3个中心共有41例患者入组，接受PEP02 120mg/m2，静脉注射90分钟，每3周重复；有效率为5％，疾病控制率为50％；PFS为9周，MST为21.6周，3个月生存率为75％；研究达到了3个月生存率≥65％预期，研究者认为伊立替康脂质体对于KPS≥70的转移性胰腺癌患者疗效确切、毒副反应可以耐受。同样来自2011年ASCO的一项回顾性分析，采用FOLFIRI 作为二三线方案治疗吉西他滨联合铂类的复治胰腺癌患者；共有70例患者纳入分析，其中已接受一线治疗的24例，已接受二线治疗的40例，接受三线以上治疗的6 例；疾病控制率为44.3％，其中PR5例、SD26例；mTTP为3.2个月，MST为6.7个月，而体能状况差（PS=2）的患者，其TTP和OS显著缩短，分别为0.9个月（P<0.001）和2.5个月（P=0.001）；研究分析显示，对于体能状况好（PS=0-1）的复治患者，FOLFIRI方案不失为一个较好的方案。综上所述，化疗或加靶向治疗可使局部晚期和转移性胰腺癌患者获益已是不争的事实。
　　吉西他滨仍是晚期胰腺癌治疗的金标准。多个Ⅲ期随机研究或荟萃分析显示，以吉西他滨为基础的联合方案优于单药吉西他滨，尤其是功能状况较好的患者。二三线治疗中，绝大多数的单药或联合方案仅能对体能状况较好（KPS≥70、PS0-1）的患者有一定的临床获益。分子靶向药物是当前研究的热点，厄罗替尼（联合吉西他滨）被证实是目前唯一一种较吉西他滨单药能延长晚期胰腺癌患者生存期的分子靶向药物，而其他如贝伐单抗、西妥昔单抗等分子靶向药物治疗晚期胰腺癌，亦显示出提高有效率、延长mPFS 和MST的端倪，可能在以后的研究中取得突破性进展。