对于非肌层浸润性膀胱癌来说，卡介苗（bacillus Calmette-Guerin，BCG）灌注是最有效的膀胱内灌注疗法，它可以有效减少复发并延迟肿瘤进展。但也有缺点，对于中高危患者来说，复发率较高。有学者认为，BCG 的有效性可以通过增加炎症反应得到改善。但是既往研究并没有显示出相关证据，药物联用似也没有比单用 BCG 灌注有更好的疗效。

　　近期 European Urology 发表了一篇研究论文，认为 24 小时内序贯使用丝裂霉素 C（mitomycin C，MMC）和 BCG 可以减少肿瘤复发率。随刊评论中比利时根特大学医学院 Oosterlinck 医生等介绍了两种治疗方案，编译如下。

　　研究背景

　　2012 年的一份 meta 比较了化疗药物和 BCG 序贯疗法与单用 BCG 灌注的疗效，作者得出的结论是在维持 BCG 治疗的基础上增加化疗药物并不能减少肿瘤复发或进展。但是二者的毒性是相似的。

　　但另一份纳入更多研究的 meta 分析发现，表柔比星和 BCG 联用可能比单用 BCG 有效。然而，回顾这些研究的原始数据，却发现这个结论根本就不成立。另外，以上所有研究中，化疗药物都是在 BCG 治疗前一个星期给药的。

　　在本期的 European Urology，终于有一个较高统计效力的随机临床试验证明了在 BCG 治疗前一天膀胱内灌注 MMC 在改善非肌层浸润性膀胱癌（nonCmuscle-invasive bladder cancer，NMIBC）患者无瘤间期（disease-free interval）方面比单用 BCG 有效。该研究纳入 407 例 NIMBC 患者，试验组予 24 小时内序贯使用 MMC 和 BCG 灌注。

　　结果发现，与单用 BCG 灌注相比，序贯使用 MMC 和 BCG 可以增加无瘤间期，并且减少复发。对比既往研究，可以发现这些结果的差异仅可以用治疗时间表的不同来解释。

　　化疗药物和 BCG 序贯治疗的历史和原理

　　在 90 年代初，膀胱内灌注化疗药物和 BCG 成为 NMIBC 的标准治疗。逻辑上讲，两种药物的抗癌机制不同，因而联用可以进一步减少复发率，但是也可能导致更高的局部毒性。早期研究发现，表柔比星和 BCG 联用（每周 1 次，6 周；然后每月 1 次，6 个月）将复发率减少至 11％；但是跟当下的研究结果一样，药物毒性很大，导致近半数的患者延迟灌注。

　　1995 年， 芬兰膀胱研究组（the FinnBladder group）发表了他的研究结果：与单用 BCG 灌注相比，每月交替使用 MMC 和 BCG 灌注没有显示出更好的疗效。因此可以假定，在交替方案中每 2 个月灌注一次 BCG 对与产生效果来说并不是最好的。

　　随后，北欧研究原位癌（CIS）的临床试验使用了相同的治疗计划，并且印证了上述结果。在单用 BCG 灌注组，甚至有更长的无瘤间期。Mansoura 研究组的研究则使用了表柔比星和 BCG 灌注，同样，没有发现药物联用有更好的疗效。

　　1996 年，欧洲癌症研究与治疗组织 (European Organzation for Research and Treatment of Cancer，EORTC) 的一项研究表明总 MMC 和 BCG 联用的再入院率为 50％，并不高于单用 BCG。在这个研究中，前 3 周每周灌注 40mgMMC，后 6 周每周灌注 BCG。但是药物联用的毒性患者可以耐受，而且并不高于单用 BCG 灌注。

　　这个治疗计划随后在一项治疗 CIS 的临床试验中使用。出乎意料的是，研究结果并未表明药物联用更有效。甚至没有人推荐药物联用，也没有联用药物的趋势。基于这些结果，目前没有指南推荐联合使用化疗药和 BCG。但是，目前这篇文章报道了这个治疗方案。

　　作用机制

　　临床研究发现，对 BCG 抵抗的病例很难用 MMC 或表柔比星补救治疗。因此可以预见药物的联用并不能增加疗效，除非他们之间有协同效应。现在已经研究清楚，两种药物只有在 24 小时内给药才能产生协同效应。回顾文献，只有如此短时间内序贯给药的研究才表现出协同效应；但与此同时，药物毒性也增大了。

　　化疗药物和 BCG 之间一星期的给药间隔太长，以至于不能产生协同效应。但是药物的协同作用并不来源于化疗药物本身的抗癌作用，而更多的是肿瘤免疫治疗的准备。10mg 剂量的 MMC 并不足以激发化疗作用。

　　药物联用是否值得提倡？又该为谁提倡？

　　在原文中已经讨论过，只有高位进展的高度复发和高级别肿瘤（包括 CIS）才能使用这么高强度且毒性大的治疗方案；但也可以推广到那些有强烈保留膀胱愿望的，或者有手术高危的患者。这个方案在治疗困难患者的补救方案中占据一定位置。它有一定的优势，就是每一泌尿外科都有这些药物，并且对患者而言不会特别昂贵。但是无论怎么看，这个治疗方案都不会成为常规。

　　如果研究纳入更多的 CIS 和高复发率的 T1G3 期膀胱癌，研究的结论会更有说服力。为什么研究者停止了他们的试验？证明序贯治疗对肿瘤进展有效对这些人群是有意义的；使用同样的药物维持治疗也是必要的。但要将这种治疗方案纳入指南，还需更多的证据。