HPV感染、预防与宫颈癌和癌前病变

　　1、什么是HPV？

　　HPV是Human papilomas virus(人乳头瘤病毒)的英文简称。1974年，德国病毒学家豪森博士提出了宫颈癌的发生与HPV的感染有关，因此重大发现，2008年的诺贝尔医学奖授予了豪森博士。

　　2、HPV的种类、亚型

　　目前已发现HPV 亚型有100余种。共有27种可从宫颈癌组织中发现。HPV属多空病毒科，为环状双链 DNA病毒。根据HPV的组织嗜异性，可将其分为皮肤类和黏膜类。在黏膜类中，又根据与宫颈癌的关系将其分为低危型和高危型。不同亚型HPV对宫颈上皮的致病性不同，其中HPV．16、 18、31、33、35、45等属高危型，与高级别 CIN和宫颈癌相关。HPV．6、11、34、42、 43、44与低级别CIN和生殖道湿疣有关，属低危型。目前大多数文献报道， CIN I主要与HPV6、11、31和35有关， CIN 1I和CINIII主要与HPV16、18和33 有关．而宫颈癌中最常见的HPV类型是 HPV16、18。

　　3、HPV感染与宫颈癌前病变及宫颈癌的关系

　　在正常妇女中．HPV感染者不到4％ 。在CIN I级、Ⅱ级和Ⅲ级患者中的检出率分别是30％ 、55％和 65％，而在宫颈癌中基本上感染率达 100％，CIN级别越高，HPV感染率越高。在8 000例妇女HPV DNA检测研究中，发现HPV DNA检测阳性组中28％在2年内发展为CIN 1I或 CINIII，而阴性组则仅3％发展为CIN I 或CIN 1I。生殖道感染高危型HPV是宫颈癌和CIN高发的主要因素，100％宫颈癌患者的高危型HPV感染为阳性， CINⅡ级和CINllI级中约97％为阳性． CIN I级中的阳性率亦达61．4％。HPV DNA在良性病变中主要以游离形式存在。在恶性肿瘤中则以单拷贝或多拷贝与宿主细胞基因整合为主，诱使宫颈细胞基因发生变异、癌基因激活、细胞染色体结构和数目的异常和不稳定、端粒酶活性异常及机体免疫系统非正常化。Dalstein等进行的一项前瞻陛研究显示：反复HPV感染的女性，发展到CINⅡ、llI级的危险性增高，持续 HPV阴性或一过性HPV感染的女性．在随访过程中均未发展为CINⅡ、llI级。持续性HPV感染在宫颈病变的发展过程中有重要的作用。说明当HPV繁殖停止在复制周期的某一时相，这种持续性或者反复性的HPV(特别是高危型)感染可能导致细胞向恶性表型转化，使发生宫颈原位癌的危险性大大增加。

　　4、HPV感染量与宫颈病变的进展

　　在HPV感染的妇女中，随着病毒负荷量的增高宫颈病变程度也越高。Moberg等认为，高病毒负荷量增加了HPV病毒整合事件的发生，因此，随着病毒负荷量的增高，进展为浸润癌的风险也随之增加。这可能也是高级别病变者病毒负荷量也较高的原因之一。HPV感染结局有研究报道608例女大学生中HPV 的感染率为43％．其中90％以上感染在2 年内自然消退，仅有不足5％的人发展为宫颈的不典型增生。HPV感染持续的时间平均8～14个月．超过90％的病例在2年内感染消退。约有1％的感染者出现外生殖道湿疣，5％ 10％的感染者发展为CIN 。由于绝大多数感染HPV 的妇女不会发展为恶性肿瘤，提示单一的HPV感染可能不足以致癌，还应有其他因素起重要作用。研究认为影响HPV 感染转归的主要因素包括内部因素，个人免疫状态，还有外部因素如感染HPV 的亚型、感染持续的时间及吸烟、男性伴侣的性行为等其他因素。高危型HPV感染后．大量病毒不断复制．加之自身与外界因素的作用，最终导致宫颈癌前病变及癌的发生。因此，加强HPV感染的妇女随访，解除其精神恐惧，提高自身免疫和驱除其他高危因素，监测HPV和宫颈脱落细胞检查尤为重要。

　　5、HPV是怎样感染的？

　　最主要的感染途径是性生活。

　　6、感染了HPV就会得宫颈癌吗？

　　HPV有高危型和低危型之分，一般认为，高危型HPV与宫颈癌发病有关，低危型HPV与生殖道良性病变有关。事实上，70-80％的女性在其一生中都曾感染过HPV，绝大多数通过自身的免疫力，在感染后的1-2年内自行清除。借用北京大学第一医院妇产科廖秦平教授的话说：“女性感染HPV就像得了感冒一样普遍”。所以，即使查出有HPV感染，也大可不必紧张。只有持续的感染高危型HPV才会有发生宫颈癌的风险。即使是高危型HPV，它的毒性（致癌性）也有强弱之分。因此，定期检测HPV尤其是检测HPV的型别非常重要，可以预测发生宫颈癌的风险，具有重要的临床指导意义。

　　7、HPV筛查从何时开始？

　　由于生殖结构的特殊性，凡是有性生活的女性，都有可能通过性接触将HPV带到生殖道内。就像感冒发烧一样，这种情况很常见。但是大多数女性能通过自身免疫将进入体内的HPV病毒消灭掉，这种感染只是一过性的。只有少数免疫机能较弱的女性，无法消灭进入体内的HPV，导致HPV持续感染，才有可能发展成为宫颈癌，这个过程也需要大约8至12年时间。临床发现，宫颈癌患者差不多都是三十岁以上的妇女，所以，有性生活的女性一方面应该定期行宫颈细胞学检查（如宫颈刮片或者薄层液基细胞学检查），另一方面应在三十岁以后开始进行HPV-DNA检查。如检查结果为阴性，说明没有被HPV感染，那么很长一段时间内都不会有患宫颈癌的危险，建议每隔两到三年再做此项检查；如检查结果为阳性，也不一定就会发展成为宫颈癌，因为体内的免疫系统可能将病毒消灭掉，所以感染者还应结合宫颈细胞学检查和阴道镜检查，看看目前有没有异常的宫颈细胞。如没有异常建议每年复查，一旦发现异常可进行及时治疗，将宫颈癌消灭在萌芽状态。

　　8、HPV阳性应该如何处理？

　　如果仅仅是HPV感染，TCT和阴道镜检查无异常，宫颈无病变，我们通常采取随访的方式。目前对于HPV感染的治疗，一方面我们可以采用抗病毒的药物治疗，另一方面就是要提高自身免疫力。提高免疫力有很多方法，一个是靠药物，比如干扰素；另外要注意饮食，加强身体锻炼，保持规律的生活。总之，对于HPV感染我们应该保持正确的心态，既不要放任不管，也不要过于恐慌。

　　9、HPV与宫颈癌的年轻化

　　近几年来，国内外报道宫颈癌的发病率及病死率均有明显下降，但有年轻化倾向。35岁以下妇女宫颈癌发病率明显上升。HPV感染最常见于年轻及性行为活跃人群，初次性生活年龄小于18岁者患病危险性为20岁后的两倍多。在年轻妇女中HPV感染持续时间平均为8个月。1年后有30％ 持续感染，2年后为9％。早婚者宫颈癌发病率高，很可能与早期感染病毒有关，同时可能还有其他辅助因子的协同作用，从而导致正常宫颈的癌变。由于年轻妇女性生活频繁，免疫系统未被致敏，易受HPV感染，持续HPV感染者，很可能发展成细胞学形态异常。HPV感染与宫颈癌流行存在密切的因果关系，国外多数文献报道用PCR 技术检测宫颈癌标本，HPV 阳性率在70％～99％，年轻患者HPV感染率明显高于年龄较大者。在年轻妇女中，HPV感染率如此之高，是导致宫颈癌年轻化的非常重要因素，探讨HPV与年轻宫颈癌之间关系有着极其重要的意义。

　　10、 宫颈癌HPV疫苗的概况

　　10.1 概况 HPV疫苗能激发机体的细胞和体液免疫应答，有效的预防和控制HPV感染，在预防和治疗宫颈癌方面发挥作用。HPV疫苗可分为预防性疫苗和治疗性疫苗两大类。一般而言，免疫预防性疫苗主要诱导机体体液免疫反应，产生的中和性抗体在HPV进入机体前即能与病毒的抗原结合，从而防止HPV的感染；免疫治疗性疫苗主要引起机体的细胞免疫反应，产生的活化免疫细胞能识别和攻击HPV感染的组织，包括HPV引起的恶性肿瘤组织。

　　卉妍康 (Cervarix) 是一只专为针对由第16及18型人类乳头瘤状病毒而研发的的子宫颈癌疫苗。第16及18型人类乳头瘤状病毒乃是最常引起子宫颈癌的病毒，高达七成。此外，近期的临床研究颢示，卉妍康亦可提供针对第31、33、45型病毒的保护，覆盖高达八成三的子宫颈癌。因此，卉妍康比加卫苗能预防更多子宫颈癌。卉妍康配以崭新的AS04佐剂 (免疫力加强剂)，能令接种者体内维持更高的抗体水平，可有效地提供强力而持久的保护。卉妍康应於六个月内分三次注射，注射第一针疫苗后一个月注射第二针，注射第二针疫苗后五个月注射第三针。

　　加卫苗 (Gardasil) 是全球第一只获得美国食品药物管理局 (FDA) 核准上市的子宫颈癌疫苗。这款疫苗可预防人类乳头瘤状病毒引起的子宫颈癌、阴道癌、外阴癌、及性病湿疣 (椰菜花)。加卫苗主要针对约七成的子宫颈癌。加卫苗亦可为男士提供针对性病湿疣的保护。加卫苗应於六个月内分三次注射，注射第一针疫苗后两个月注射第二针，注射第二针疫苗后四个月注射第三针。

　　10.2  HPV预防性疫苗     目前HPV预防性疫苗种类较少，是一种亚单位疫苗。2006年6月8日，美国食品与药品管理局（FDA）正式批准默克公司（Merck & Co., Inc.）生产的Gardasil（中文名：加卫苗）宫颈癌预防性疫苗上市，这是世界上第一个肿瘤疫苗。2009年英国葛兰素史克公司GlaxoSmithKline,

　　GSK）的宫颈癌预防性疫苗Cervarix（中文名：卉研康）也成功上市。美国FDA于2008年9月12日再次宣布，批准Gardasil用于预防6－26岁女孩和妇女HPV16、18型所致外阴和阴道癌。我国HPV预防性疫苗的基础研究始于20世纪90年代末期，目前国内有多家公司也在进行HPV预防性疫苗的临床前研究，预计2－3年可进入临床试验研究阶段。

　　由Merck公司开发的HPV疫苗Gardasil为四价疫苗,包含HPV16/18/11/6的VLPs，单一铝盐为佐剂。GSK公司开发的HPV疫苗为包含HPV16和HPV18的VLPs双价疫苗。上述两者均属于预防性疫苗。Gardasil在中国的临床试验已经启动，国内有4家医院参加临床试验。鉴于HPV感染进展到宫颈癌是一个漫长的过程，常需要10－20年，因此两类上市疫苗对宫颈癌的预防效果最早也需要在2020年之后才能获得。

　　10.3预防性疫苗的接种方法和副反应   疫苗的给药注射分三次在6个月时间左右完成，即开始，第2个月和第6个月以后注射。Gardasil目前已在90个国家和地区上市，全球已使用达1 000余万例。Cervarix已在60多个国家使用。该疫苗的适用对象主要是年龄在9岁以上的妇女，目前欧洲国家HPV疫苗免疫计划都建议在比较年轻、还没有开始性生活的时候接种。对HPV DNA阳性和血抗体阳性的妇女是否接种有争论。澳大利亚和韩国已批准该疫苗对9岁到15岁的男孩使用。

　　自从FDA在2006年批准Gardasil上市后，所报道的大多数不良反应事件都不严重。最常见的不良反应包括晕厥（昏倒）、注射部位疼痛、头痛、恶心和发热。免疫接种后出现晕厥比较常见，尤其是青少年。因晕厥而摔倒有时可能会导致严重受伤，如颅脑损伤，这可以通过让疫苗接种者在接种后静坐15 min来避免。同时，还建议在这15 min的观察期内关注其有无严重过敏反应发生。

　　10.4   HPV治疗性疫苗           治疗性疫苗尚停留在I/II期临床试验阶段，真正应用于广大癌患者还需要相当长的一段时间。并且，由于不同癌症患者的免疫系统状态各有特点及众多的安全性问题，使得治疗性疫苗要比预防性疫苗面临更严峻的挑战。

　　10.5  HPV疫苗的问题与展望      虽然HPV疫苗研究取得了可喜的成绩，但是还存在诸多问题。主要有以下几个方面：①致病的HPV种类很多，目前已有的无论是二价还是四价疫苗都不能预防所有型别的HPV感染；②疫苗的副作用和不良反应等还需要长期监测，疫苗的安全性还需要相当长一段时间来研究；③最佳免疫途径、最适剂量还有待探索；④疫苗适宜接种人群、性别、年龄及疫苗的保护期限，接种后还是否需要宫颈癌筛查，筛查间隔时间等问题需要长时间进一步询证医学证实；⑤由于80％的宫颈癌发生在发展中国家和较贫困地区；目前疫苗的费用还比较昂贵，有待开发廉价疫苗；⑥每年全球大约有47万例新发宫颈癌病例，到目前为止尚无逆转已经发生的感染和已经存在的病灶得以消除的有效办法。但是，我们相信，随着HPV免疫机制研究不断深入，基因工程技术和工艺设计水平不断成熟完善，高效价廉的HPV疫苗会在不久的将来陆续开发上市。

　　11、HPV感染对妊娠、分娩及新生儿的影响

　　HPV感染一般不会对女性的生育能力产生影响，HPV阳性的女性可以怀孕。同时HPV感染也不会对胎儿正常的生长发育造成不良影响。但研究证实，妊娠期间母婴之间通过胎盘的血液交换,HPV可以传播给胎儿;且在分娩过程中，母亲有可能通过产道将HPV病毒垂直传染给婴儿，HPV大多存在于新生儿的呼吸道中，可以导致婴幼儿时期发生咽喉乳头状瘤，但这种情况比较少见。为预防和避免该病的发生，育龄期妇女要避免与高危人群性接触并采用避孕套作为屏障保护；应对孕妇进行HPV感染的普查；提高孕妇自身机体免疫功能，控制病毒感染；由于母婴间的HPV传播途径产前可以通过胎盘经血行传播，产时经产道吞咽含HPV的阴道分泌物传播，剖宫产对宫内传播HPV无保护性作用，但可以减少和避免产道途径的感染。对于咽喉乳头瘤病的根本预防在于孕妇预防HPV的感染。

　　12、男性感染HPV是否普遍？男性是否应该做HPV检测？

　　生殖道各种类型的HPV感染在人群中十分普遍。大约80％的女性一生中的某个阶段都会感染HPV。对于男性目前还难以进行详细的评估，目前还没有对男性进行大规模的研究，推测一半以上的男性会在一生中某个阶段感染HPV。目前尚无认证的对男性进行HPV检测的方法。尚未发现足够有效地、可靠地从男性生殖道采集样本用于进行HPV检测的方法。单从临床的角度讲，男性没有必要去做HPV检测。 男性即使感染了HPV病毒，由于生理结构的特殊性，基本上都可以通过自身免疫力清除掉病毒，很少发生癌变。

　　13、男性感染HPV的途径是什么？

　　与女性类似，男性也会因为亲密的皮肤黏膜接触，主要是通过性行为（阴道或肛门）感染HPV。日常生活的简单接触，诸如握手是不能感染的。

　　14、男性感染HPV对于男性健康有何影响？

　　男性HPV感染本身并不是一种疾病，且大部分感染可被人体自身免疫力清除，一般不会引起任何症状，也不会影响健康。低危型HPV病毒引起生殖道尖锐湿疣，通常是发生在肛门周围、阴茎、阴囊、腹股沟或大腿。尖锐湿疣是可以治愈的。高危型HPV感染在男性可能会引发阴茎癌或肛门癌（多见于男同性恋、双性恋或HIV阳性的男性），但非常少见。

　　总之，HPV很少会对男性造成严重的健康问题，尤其是那些免疫力正常的男性。

　　15、结语与展望

　　人乳头状瘤病毒(HPV)是引起宫颈癌及癌前病变的必要因素，宫颈癌的筛查是降低宫颈癌发病率最经济有效的方法，HPV的检测已是宫颈癌早期筛查的一个重要方面。HPV检测的临床意义不容忽视，许多研究支持将HPV检测与传统细胞学检查相结合，血清HPVDNA可能成为宫颈癌治疗后的病情监测的有效肿瘤标志物。HPV的检测作为宫颈癌的筛查已逐渐向临床推广，但是不同的HPV型别有不同的致病能力，所以发展HPV 基因型的分型越来越重要。HPV疫苗的诞生给宫颈癌的预防和治疗找到了新的途径和新的希望。有理由相信，在不久的将来，随着宫颈癌早期筛查方法的不断革新，宫颈癌疫苗的广泛使用，宫颈癌必将成为人类历史上第一个真正可防可治的恶性肿瘤。

　　16、近半年来，我对宫颈和阴道感染HPV的病人服用伐昔洛韦（丽珠威）周期治疗，有3个病人成功病毒转阴。初步结果，抗DNA病毒的伐昔洛维对HPV感染是有效的。