小肝癌的介入治疗
　　消融治疗
　　消融治疗也可以称为损毁性治疗，是一种具有潜在治愈小肝癌价值的局部治疗方法，主要包括化学消融（经皮无水酒精注射、经皮醋酸注射）、高温消融（射频消融、微波热凝、激光消融、高温生理盐水或高温蒸馏水等）和低温消融（氩氦刀等冷冻治疗）。其疗效与肝癌大小、瘤灶数目、Child-Pugh计分、基础甲胎蛋白（AFP）水平相关。研究显示[2]：当肿瘤直径＜3cm时，通过消融治疗肿瘤的完全坏死率可达到80％以上；当肿瘤直径为3～5cm时，采用消融治疗肿瘤的完全坏死率减少至50％左右。
　　化学消融  经皮无水酒精注射术（percutaneous ethanol injection，PEI）为最早应用于肝癌消融治疗的微创技术。开始于日本，随后逐步推广至全世界，由于其安全、低廉、可重复操作、副作用少，目前仍有一些国家将其作为早期肝癌的首选治疗方法。PEI术后肿瘤坏死率与肿瘤大小直接相关，直径≤2cm的瘤灶，术后完全坏死率可达到95％以上；肿瘤直径增大至3cm时，术后完全坏死率减少至70％[2]。此外，PEI术后肿瘤完全坏死率与肿瘤分化程度、放射学特性（有无假包膜）有关[3]。影响PEI术后生存率的主要因素为肝功能、肿瘤大小/数目及AFP。在一些病例选择较好的临床研究中，PEI治疗早期肝癌的5年生存率可达到40％～50％[2，4，5，6]。PEI治疗肝癌疗效最好的患者为Child A级、单结节、瘤灶＜3cm的小肝癌。由于酒精弥散能力较差，上世纪90年代人们尝试使用渗透性比无水酒精强的化学消融剂醋酸治疗肝癌。一项随机对照研究显示，经皮醋酸注射（percutaneous acetic acid injection，PAI）疗效优于无水酒精注射，2年存活率分别为92％和63％，而肝内复发率分别为8％和37％[7]。
　　高温消融  射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是近十几年发展起来的肝癌治疗新技术。尽管应用时间短，但已在临床上特别是小肝癌的治疗上取得了一席之地[8]。目前国际上公认适合RFA治疗的指征是：（1）单结节型肝癌，病灶小于5cm，最好小于3cm；（2）肝内病灶少于3个，每个不超过3cm；（3）原发灶已切除的转移性肝癌，转移灶直径小于5cm，数目小于3个；（4）无外科手术指征，或拒绝手术以及需延迟手术的患者；（5）合并肝硬化，肝功能为Child A级或B级，且无大量腹水。RFA的主要缺陷是：（1）热力散失（heat sinks），射频所产生的热力被附近大血管中流动的血液带走，使疗效降低。（2）肿瘤邻近器官受损。（3）较大的肿瘤，射频所致的肿瘤坏死率低。微波消融的临床应用略晚于射频消融，两者治疗肿瘤的原理相似。非随机研究显示微波消融疗效好，可使部分肿瘤完全坏死[9]。激光消融临床应用较少，有限的资料显示，激光消融是一种有希望的治疗方法。
　　低温消融  低温冷冻技术的原理为：靶组织在骤然下降的超低温（-40℃～-100℃）环境下，细胞内外、微静脉及微动脉内迅速形成冰晶，造成细胞脱水、破裂，以及小血管血栓形成引起组织缺血性坏死。Wang等[10]采用经皮穿刺氩氦刀冷冻治疗直径≤3cm、＞3cm的肝癌，影像学检查肿瘤坏死率分别为100％和90％。但总体上说，低温消融治疗肝癌文献不多，可供评价的资料太少。
　　消融治疗方法的比较
　　目前，应用于临床的局部消融治疗方法种类繁多，但最常用和经验累积较多的治疗方法主要有PEI、RFA和微波消融。射频和微波消融治疗直径≤5cm的肿瘤可达到90％以上的肿瘤完全坏死率，相比而言，肿瘤直径≥3cm的肿瘤采用PEI治疗其肿瘤完全坏死率明显下降。非随机研究表明，射频和微波消融治疗小肝癌的疗效（包括生存期和肿瘤局部控制率）优于无水酒精注射。近期公布的4个随机对照研究，3个证实了这一结论[11-13]，另1个显示2年生存率无差异，但局部复发率明显下降[4]（详见表1）。至于射频和微波孰优孰劣，尚无定论。尽管Shibata等[14]对射频和微波两种方法治疗小肝癌进行了比较，但由于缺少患者生存期的观察，这一试验评判价值有限。在这个试验中，微波治疗肝癌的肿瘤完全坏死率低于射频，肿瘤局部复发率高于射频，但均无显著性差异。因此，进行大规模的随机对照研究以甄别两者的治疗价值是必须的。低温消融和激光消融治疗肝癌的资料较少，尚无与其它消融方法的随机对照研究。综上所述，就早期肝癌消融治疗而言，首选射频消融和微波消融治疗。如果肿瘤直径＜3cm，病人不宜射频或微波治疗，无水酒精注射也不失为一种较好的选择。醋酸、高温生理盐水或高温蒸馏水，可代替无水酒精治疗肝癌。
　　表1  不同消融方法治疗小肝癌的随机对照研究
　　作者（年份）
　　方法
　　病例
　　肿瘤大小
　　完全坏死率（％）
　　存活率（％）
　　局部复发率（％）
　　1年
　　2年
　　3年
　　4年
　　Lin et al（2005）
　　RFA
　　62
　　≤3cm
　　96
　　93
　　81
　　74*
　　ND
　　14*
　　PEI
　　62
　　88
　　88
　　66
　　51*
　　ND
　　34*
　　PAI
　　63
　　92
　　90
　　67
　　53*
　　ND
　　31*
　　Shiina et al（2005）
　　RFA
　　118
　　≤3cm
　　100
　　97
　　91
　　ND
　　74*
　　2
　　PEI
　　114
　　100
　　92
　　81
　　ND
　　57*
　　11
　　Lin et al（2004）
　　RFA
　　52
　　≤4cm
　　96
　　90
　　82*
　　ND
　　ND
　　18*
　　PEI
　　52
　　88
　　85
　　61*
　　ND
　　ND
　　45*
　　高剂量PEI
　　53
　　92
　　88
　　63*
　　ND
　　ND
　　33*
　　Lencioni et al（2003）
　　RFA
　　52
　　≤5cm
　　91.6
　　100
　　98#
　　ND
　　ND
　　4*
　　PEI
　　50
　　82.6
　　96
　　88#
　　ND
　　ND
　　38*
　　Shibata et al（2002）
　　RFA
　　36
　　90％≤3cm
　　96
　　ND
　　ND
　　ND
　　ND
　　12#
　　微波
　　36
　　89
　　ND
　　ND
　　ND
　　ND
　　24#
　　注：RFA radiofrequency ablation; PEI percutaneous ethanol injection, PAI percutaneous acetic acid injection, ND not described, * P＜0.05，# P＞0.05
　　消融治疗与手术切除
　　手术切除是治疗早期肝癌的主要方法，接受手术切除的病人可以得到较为满意的近期和远期治疗效果。在一些以单结节病灶且肝功能储备良好的病例为主的研究中，患者术后5年生存率可达到60％～70％[15-16]，从意向治疗（intention-to-treatment）的角度出发，手术切除是治疗早期肝癌的首选方法。但手术切除并非百分之百的根治性治疗，如国内周信达等[16]采用手术切除1 000例小肝癌，然而根治率仅为80.5％。而且，小肝癌术后5年的复发率高达70％[17]。如前所述，消融治疗小肝癌可达到90％以上的肿瘤完全坏死率，在一些结果较好的临床研究中，患者术后5年生存率也达到70％[4]。因此，仅从非随机或观察性研究分析，很难对两者的优劣做出一个公正的评价。近期，2个小规模的随机对照研究比较了消融和手术治疗的疗效，Huang等[18]结果显示，对于直径≤3cm的小肝癌，PEI和手术一样具有同等疗效，1～5年生存率和局部复发率无显著差异；陈敏华等[19]的结果表明，射频治疗术后1～3年生存率与手术切除相同，肿瘤局部控制率也无差异，对于肿瘤直径≤3cm的Ia期小肝癌，射频治疗的近期疗效略优于手术切除。上述研究显示，消融治疗有望成为治疗直径小于3cm小肝癌的首选方法之一。但消融和手术治疗小肝癌的价值究竟孰优，尚需进行大规模的随机对照研究加以评判。
　　表2  消融与手术治疗小肝癌的随机对照研究
　　作者（年份）
　　方法
　　病例
　　肿瘤大小
　　存活率（％）
　　局部复发率（％）
　　1年
　　2年
　　3年
　　4年
　　5年
　　Huang et al（2005）
　　PEI
　　36
　　≤3cm
　　100
　　100
　　97
　　92*
　　46*
　　47*
　　切除
　　36
　　97
　　91
　　88
　　88*
　　82*
　　39*
　　陈敏华 et al（2005）
　　RFA
　　65
　　≤5cm
　　93
　　82
　　65*
　　-
　　-
　　23*
　　切除
　　47
　　93
　　86
　　67*
　　-
　　-
　　25*
　　注：RFA radiofrequency ablation; PEI percutaneous ethanol injection, * P＞0.05
　　化疗栓塞术
　　化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是指经动脉穿刺插管超选择至肿瘤供血动脉注入碘油化疗乳剂或并用颗粒栓塞剂进行栓塞治疗的技术。对于直径＜5cm的小肝癌，采用微导管技术，超选择性插管至肝段或亚段动脉，加压注入较大量的碘油化疗药物乳剂，使肿瘤终末小动脉和小静脉完全充盈，并加用明胶海绵颗粒或PVA微粒栓塞肿瘤供血动脉，可以达到内科性肝段切除的目的。Matsui等[20]采用节段性化疗栓塞术治疗82例直径＜4cm的小肝癌，术后1，2，3，4年的生存率分别为100％，92％，78％，67％。Nishimine等[21]报道了36例直径＜3cm的小肝癌行节段性栓塞术的结果，术后1、2、3、4年生存率分别为100％、85％、73％、73％。国内的研究结果也与之相似[22]。这些结果提示，TACE治疗小肝癌的疗效与手术相当。但由于缺少随机对照研究，TACE与手术治疗小肝癌的价值尚无法做出公正评价。
　　中晚期肝癌的介入治疗
　　TACE
　　TACE是是治疗中晚期肝癌的主要方法。然而，在早期，TACE术能否提高肝癌患者的生存期却存在争议。最近几个有关肝癌栓塞治疗疗效的Meta分析显示，TACE不仅能有效地控制肿瘤局部的生长，而且显著地提高了患者的2年存活率[23-24]。最新的一个Meta分析包含了7个随机对照研究（详见表3），结果显示TACE术是一种治疗中晚期肝癌患者的有效方法。但若适应证选择不当，TACE的抗癌效益就可能被化疗药物和栓塞对肝功能的损害所抵消。因此，如何判断在哪些情况下患者可能从中受益、无益或甚至受害是临床亟待解决的问题之一。Alvarez R[25]等认为，肝功能属Child-Pugh A和B级的患者行TACE治疗的益处较Child-Pugh C级者要多得多。Llovet等[23]也认为多结节无血管浸润且肝功能属Child-Pugh A级的患者为TACE的最适合人群。国内，主要根据患者肝功能状况（如腹水，肝性脑病，白蛋白和胆红素水平）确定是否适合行TACE治疗。总之，目前尚未建立起公认的TACE的治疗候选标准。依据Child-Pugh分级，或Okuda分期、TNM分期，进行大规模的随机对照研究可能有助于这个问题的解决。
　　在栓塞治疗中，尽管大多数患者使用了化疗药物，但无证据表明目前常用的化疗药物哪种更有效，即使联合应用也不能因此提高患者的生存期。一些研究显示小剂量化疗药物栓塞与常规剂量化疗药物栓塞具有相同的疗效[26]。在3个随机对照研究中[27]，接受单纯栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）或TACE术的肝癌患者生存期无显著差异。这表明，大部分病人并未从化疗药物中获益，故迫切需要开发在肝癌化疗栓塞中有效的化疗药物。
　　TACE术后加用明胶海绵颗粒/PVA栓塞肿瘤供血动脉有助于提高肝癌患者的生存期，加用PVA栓塞疗效可能更佳。单次TACE术对肝癌的治疗作用有限，多次栓塞可取得最大的肿瘤坏死率，延长患者的生存期。TACE术的间隔时间根据肿瘤的反应和病人的状况确定，通常间隔4-12周。
　　表3  TAE/TACE与保守治疗中晚期肝癌的随机对照研究
　　作者（年份）
　　治疗方式
　　治疗次数
　　病例数
　　Child A级（％）
　　生存率（％）
　　1年
　　2年
　　Lin et al. （1988）
　　TAE
　　2.1
　　21
　　ND
　　42
　　25
　　IV 5-Fu
　　21
　　13
　　13
　　Pelletier et al. （1990）
　　TACE
　　2
　　21
　　88
　　24
　　-
　　保守
　　21
　　33
　　-
　　Group d’Etude et de Traitment du Carcinome He´patocellulaire （1995）
　　TACE
　　2.9
　　50
　　100
　　62
　　38
　　保守
　　49
　　43
　　26
　　Bruix et al. （1998）
　　TAE
　　1.4
　　40
　　82
　　70
　　49
　　保守
　　40
　　72
　　50
　　Pelletier et al. （1998）
　　TACE
　　2.8
　　37
　　76
　　51
　　24
　　保守
　　36
　　55
　　26
　　Lo et al. （2002）
　　TACE
　　4.8
　　40
　　ND
　　57
　　31*
　　保守
　　39
　　32
　　11*
　　Llovet et al. （2002）
　　TAE
　　3.1
　　37
　　70
　　75
　　50*
　　TACE
　　2.8
　　40
　　82
　　63*
　　保守
　　35
　　53
　　27*
　　注：TAE, transcatheter arterial embolization, TACE transcatheter arterial chemoembolization, ND not described, * P＜0.05
　　TACE联合消融治疗
　　尽管TACE显著地提高了中晚期肝癌的生存期，但根据笔者提出的血管栓塞术的不完全清除特性的理论[28]，TACE术后较大的肿瘤往往难以完全坏死，术后癌组织残留、复发以及肝内转移制约着TACE疗效的进一步提高。TACE术后残留、复发灶体积相对较小，理论上说适合局部消融治疗。除了上述几种局部消融治疗方法外，笔者开发了一种简便易行并较为安全有效的碘油化疗乳剂瘤内注射术，主要针对无法经动脉栓塞的术后残留和复发灶进行化学消融，可作为TACE的补充疗法用于肝癌和其它恶性肿瘤的治疗。具体方法可简述为：将化疗药物溶解后与超液化碘油充分混合成乳剂，在透视监视下用细针穿刺入肿瘤内注入乳剂直至肿瘤被完全充填。另外几个非随机研究显示，TACE术后给予PEI治疗，提高了肝癌患者的生存期。但大部分的随机对照研究表明[29-31]，TACE结合PEI提高了肝癌患者的无瘤生存率，但并未延长患者的生存期。这提示影响肝癌患者生存期的因素除了肿瘤复发外，患者的一些基础状况如肝功能等可能起了更重要的作用。以Child-Pugh分级和肝癌分期为基础的大规模随机对照研究可能有助于确定TACE联合PEI在中晚期肝癌治疗中的作用。TACE联合射频治疗肝癌的价值也进行了探索，大部分非随机研究显示TACE联合射频消融与单纯TACE术的疗效相当。2个回顾性研究则显示[32-33]，TACE后联合射频消融是一种可行、安全方法，能有效地提高患者的生存期。但目前尚无随机对照研究的结果，两者联合治疗的价值尚无法评判。
　　结论
　　多项随机对照和meta分析研究结果表明：多种介入治疗方法治疗小肝癌已经取得与外科手术切除相近的疗效，且在安全性、复发率、可重复性、并发症发生率和适应证等方面优于手术治疗。但这些介入治疗方法究竟孰优孰劣，目前尚无定论。TACE能够有效地控制肿瘤局部的生长、提高患者的生存期，为肝癌姑息性治疗的首选方法。TACE治疗肝癌的候选标准、化疗药物、间隔周期尚需进一步研究，TACE联合其它局部治疗方法的作用也待进一步观察。