近 10 年，肺动脉高压 (PAH) 的治疗发展迅速，治疗指南也在循证医学的基础上与时俱进。本文就当前 PAH 的最新治疗进展作一论述。PAH 的治疗策略包括一般治疗及支持治疗、相关疾病治疗、靶向药物治疗和外科治疗等 4 方面。
　　一、一般治疗和支持治疗

      1、一般治疗：即使在 PAH 靶向药物上市后，一般治疗仍非常重要，其对维持患者的生活质量、降低再住院率非常有益，包括预防感染、监护下轻体力活动、避孕和心理支持。
　　预防感染，包括每年常规接种肺炎链球菌和流感活疫苗。肺炎链球菌和流感是导致 PAH 患者肺炎的首要病因，而肺炎可导致 7％ 的患者死亡，常规疫苗接种可减少 PAH 的感染发生率。
　　推荐监护下进行轻体力运动。如果无法监护，应教育患者如何运动。日常运动训练可提高患者活动能力和生活质量。但需避免剧烈运动，以防加重病情，WHO 肺动脉高压功能Ⅲ或Ⅳ级的患者推荐在监护下进行康复运动。
　　女性 PAH 患者需要严格避孕。研究表明女性 PAH 患者妊娠期死亡率高达 30％-50％。艾森曼格 (Eisenmenger) 综合征患者，即使应用最好的支持治疗，病死率仍高达 50％。PAH 患者常发生死胎、早产和宫内发育迟缓。因此，推荐有计划的避孕。避孕措施包括口服避孕药或曼月乐宫内节育器。单独使用孕酮类口服避孕药更受欢迎，因其还可避免雌激素带来的潜在风险。妊娠的前 3 个月内，治疗性终止妊娠应慎重。
　　对于 PAH 患者和家庭而言，抑郁、焦虑等心理问题较为常见。对于某些患者应及时引荐心理医生。社交聚会对解决患者心理问题很有帮助。
　　2、支持治疗：包括口服抗凝药、氧疗、利尿和服用地高辛。
　　使用口服抗凝药基于前期的病理学研究，尸检结果显示特发性肺动脉高压患者血栓性血管病变发生率较高。有报道指出PAH 患者体内存在异常凝血和纤溶途径，此外日常活动量较少和右心室功能不全也会加大血栓栓塞的风险。现有指南建议予以特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压和食欲抑制剂相关性肺动脉高压患者抗凝治疗。
　　使用抗凝药物时须考虑患者的出血风险，先天性心脏病和结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者有较高的咯血和消化道出血风险，抗凝策略需个体化。优化的国际标准化指标 (INR) 依据各中心的实际情况而定（通常为 1.5-3.0），本中心的推荐目标和北美一致，即 INR l.5-2.5。
　　吸氧对静息和运动状态下缺氧的患者均十分有益。低氧是血管收缩的强力诱导剂、高氧则可降低 PAH 患者的肺血管阻力。但目前尚无随机对照的临床研究证实长期吸氧的疗效。现有指南基于慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 的治疗经验建议：动脉血氧分压( Pao2)<60 mmHg(l mmHg=0.133 kPa) 的患者吸氧时间应 >15 h/d。对于运动后出现严重缺氧、吸氧后可改善症状的患者，推荐门诊吸氧。
　　利尿剂可有效减轻水肿和右心衰竭症状。减轻水肿可以改善肝脏、肠道和周围性水肿。因肠道水肿可导致 PAH 患者？肖化和吸收不良而必须对其进行控制。尽管没有针对 PAH 患者应用利尿剂的随机对照临床研究，经验告诉我们利尿治疗可改善患者症状、提高其生活质量。利尿剂类型和剂量的选择取决于临床医师。
　　静脉襻利尿剂可以快速地减轻腹水和肠道水肿的 PAH 患者的前负荷，但需监测患者的电解质，避免低钾血症和肾前性氮质血症。地高辛可以短期迅速地提高 PAH 患者的右心室收缩力、提高心输出量，但长期疗效尚未证实。地高辛可改善患者症状，降低再入院率。
　　二、相关疾病的治疗根据相关疾病将 PAH 分为不同亚类。应针对不同基础疾病邀请相关专家参与治疗。介入和手术可能对某些先天性心脏病相关性 PAH 患者有效。而对于 PAH 合并系统性红斑狼疮的患者而言，应首先控制其狼疮活动。根据患者的具体情况，详细咨询先天性心脏病、胸外科、风湿科、感染科、血液科和遗传学专家十分必要。
　　三、靶向治疗

      1、钙通道阻滞剂：目前临床上应用的 PAH 靶向治疗药物绝大多数出现于最近 20 年，主要针对 PAH 发病机制发挥多重肺血管扩张作用。钙通道阻滞剂是临床应用时间最长的靶向治疗药物，然而其仅对极少数急性肺血管扩张试验阳性的特发性肺动脉高压患者有效。
　　已证实硝苯地平、地尔硫?和氨氯地平均有效，治疗剂量分别为 120-240 mg/d，240-720 mg/d 和 20 mg/d。钙通道阻滞剂会影响心率，对于心率较快的患者倾向选择地尔硫?，过大剂量钙通道阻滞剂可引起患者头晕、低血压和周围性水肿等不良反应，所以建议缓慢增至最大耐受剂量。
　　钙通道阻滞剂治疗有效的患者预后良好。对于急性肺血管扩胀试验阴性或未进行此项检查患者不应予以钙通道阻滞剂治疗。而对于结缔组织疾病相关性肺动脉高压患者而言即使急性肺血管扩张试验阳性，钙通道阻滞剂亦对其无明显疗效。
　　2、前列环素类似物：前列环素是血管内皮细胞产生的一种天然活性血管扩张剂，具有抗增殖、细胞保护和抗血小板聚集的活性。PAH 患者前列环素代谢途径常下调，因而人工合成的前列环素类似物可治疗 PAH。
　　依前列醇是第一个获得批准用于治疗 PAH 的靶向药物，半衰期较短 (3-5 min)。与前列环素类似，在体内极不稳定，治疗时只能通过中心静脉滴注，室温下稳定性只能维持 8h。随机对照临床研究证明依前列醇可改善特发性肺动脉高压患者的症状、心功能和生存率。
　　依前列醇对硬皮病相关性肺动脉高压和无法手术的慢性血栓栓塞性肺高压 (CTEPH) 等均有效。治疗时，依前列醇只能通过永久性隧道式导管持续泵入，所以导管相关并发症（输液泵故障、导管堵塞和感染）是影响依前列素醇广泛应用的最主要因素。依前列素醇常见的不良反应有潮红、腹泻、头痛和恶心呕吐。
　　曲前列尼尔是一种前列环素类似物，稳定性远超依前列醇，可通过皮下或静脉持续泵入途径治疗患者。可通过类似胰岛素泵的微小泵实现皮下泵入，这种泵不仅体积小、易操作，而且可将患者不适感降至最低。最常见的不良反应为注射部位疼痛，其他常见不良反应有脸红、呕吐、脓肿等。曲前列尼尔的有效性得到了大型随机对照试验的证实，可改善患者的活动耐量、血液动力学参数和临床症状。
　　伊洛前列素是一种更稳定的人工合成前列环素类药物，有多种剂型可供选择（如口服、吸入和静脉滴注）。AIR 研究证实了吸入伊洛前列素的疗效（2.5-5μg/ 次，6-9 次 /d，平均 30 μg/d）。小剂量静脉滴注伊洛前列素的疗效同依前列醇相似，尚无口服伊洛前列素治疗 PAH 的研究报道。吸入伊洛前素比依前列醇更温和且耐受性更好，但由于需要频繁吸入和引起口干，患者依从性成为治疗的关键因素。
　　3、内皮素受体拮抗剂：内皮素是一种主要由内皮分泌的小分子物质，其受体主要表达于内皮细胞、血管平滑肌细胞。内皮素与细胞增殖和肺血管收缩相关。有研究报道 PAH 患者血清内皮素浓度明显升高，且血管平滑肌内皮素受体过表达，因而内皮素受体拮抗剂 (ERA) 可能是 PAH 的靶向治疗药物。
　　目前，波生坦、安立生坦和马西替坦已经获美国 FDA 批准用于 PAH 治疗。波生坦是内皮素 A 和 B 受体的双重拮抗剂，是第一个口服 PAH 靶向治疗药物，也是第一个获批的内皮素受体拮抗剂。多项大型随机对照临床研究证实，波生坦可有效治疗中重度肺动脉高压患者 (BREATH-1.BREATH-2 和 EARLY 研究),BREATH-5 研究又证实了其对艾森曼格综合征的疗效。约 10％ 的 PAH 患者服用波生坦后出现肝酶升高，但减少剂量或停药后可逆转。相对常见的不良反应有鼻塞、水肿、头疼和胃肠道反应。
　　安立生坦是第二个批准上市的内皮素受体拮抗剂，是一种选择性内皮素 A 受体拮抗剂。在欧美完成的 2 项随机对照临床研究（ARIES-1 和 ARIES-2）表明，安立生坦 5 和 10 mg，每日 1 次，均可提高 PAH 患者的运动耐量。开放标签研究显示安立生坦长期（2 年）疗效好，安全性也较高，肝酶升高并不常见，但周围性水肿较波生坦常见。
　　马西替坦是 2013 年刚获得美国 FDA 批准的新型口服内皮素受体拮抗剂，可显著降低 PAH 患者的致残率和病死率（SERAPHIN 研究）。有关马西替坦治疗艾森曼格综合征的研究（MAESTERO 研究）正在进行。
　　4.5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂和可溶性鸟苷酸环化酶激动剂(sGC)：西地那非和他达拉非是目前上市的 PDE-5 抑制剂。PDE-5 可分解 cGMP，从而通过 NO/cGMP 通道抑制血管扩张。因此，抑制 cGMP 降解可激活 NO 系统并诱导肺血管舒张。西地那非是第一个被证明可改善 PAH 患者运动耐量、血液动力学参数和症状的 PDE-5 抑制剂（SUPER 研究）。西地那非已获批的剂量是 20 mg 每日 3 次，临床实践中最大耐受剂量可达 80 mg 每日 3 次。
　　他达拉非是另外一种 PDE-5 抑制剂，40 mg 每日 1 次，可有效改善患者临床症状、运动耐量、血液动力学参数和延长到达临床恶化时间（PHIRST 研究）。PDE-5 抑制剂的不良反应有面部潮红、头痛、低血压、鼻衄，大部分为轻度和暂时的。PDE-5 抑制剂与硝酸盐类合用易诱发低血压，故应避免。
　　利奥西呱 (riociquat) 是一种新型的、与 NO/cGMP 通道有关的药物，可直接作用于 sGC。有研究报道晚期 PAH 患者体内NO 耗竭，而 NO 缺乏可解释某些 PAH 患者 PDE-5 抑制剂抵抗现象。riociquat 可显著提高患者的运动耐量、血液动力学参数、心功能，延长到达临床恶化的时间（PATENT 研究），另外还可有效治疗 CTEPH（CHEST 研究）。美国 FDA 批准 riociquat 的适应证包括 PAH 和 CTEPH。
　　5、联合治疗：联合治疗的证据来自小规模临床研究，直接还是序贯联合用药仍存在争议。BREATH-2 研究发现依前列醇一波生坦联用改善患者血液动力学的效果优于单独应用依前列醇。另有一些小规模的研究得到极弱的阳性结果。AMBITION研究是一项比较安立生坦一他达拉非联合应用和安立生坦或他达拉非单独用药的临床研究，研究正在进行，这也是目前最大的联合用药研究。目前临床指南建议仅在起始治疗策略效果不佳时才考虑联合用药。
　　四、球囊房间隔造瘘术和肺移植房间隔造瘘术为等待肺移植患者的桥接治疗，可降低右心室后负荷、增加心输出量，从而降低右心室张力。然而，医原性右向左分流可导致低氧，因此造瘘面积应视患者心排量和低氧情况而定。
　　肺移植是难治性 PAH 最后、最根本的治疗手段，但远期致残率和病死率仍很高（5 年生存率约 50％），另外高昂的医疗费用及供体缺乏也是其面临的重大问题。
　　总之，近 10 年 PAH 的治疗进展迅猛，患者生存率显著改善。新型靶向治疗药物可明显改善患者临床症状、提高生活质量、推迟到达临床恶化时间。PAH 的治疗应在常规支持治疗基础上给予靶向药物，并密切随访，疗效不佳时应及时调整治疗方案或考虑肺移植。