2004年发表在新英格兰杂志德国AIO-94的研究奠定了目前直肠癌新辅助治疗--同步放化疗的标准，至今已经10余年，这种治疗模式已经将直肠癌的局部复发率降低至4％左右，但是远处转移的比例还在20-30％，如何减少这些患者的远处转移是近年研究的重点。

　　奥沙利铂增敏方式的加入

　　基于奥沙利铂在晚期结直肠癌中的疗效以及其在结肠癌辅助化疗中的疗效，首先被广泛研究，从2003年开始先后5大研究在直肠癌新辅助治疗中整合奥沙利铂作为增敏的用法，分别是法国的ACCORD-12（N=598），美国的NSABP R-04（N=1156）， 意大利的STAR-01（N=747)，欧洲的PETTAC-6（N=1094）以及德国的CAO/ARO/AIO-04（N=1274研究），这几个研究有着类似的研究设计，都是在标准5-氟尿嘧啶(5-FU)/卡培他滨的基础上加上每周使用的奥沙利铂，作为共同增敏的药物，从短期疗效看只有AIO-04的研究显示了pCR的提高（13％ VS 17％），另外四个研究均显示这种方式加入奥沙利铂只增加毒性而不增加疗效，其pCR率分别是14％ vs 19％，19％ vs 21％，16％ vs 16％，11％ vs 13％。因此，欧美国家专家认为没有必要再进行增敏方式的研究。

　　奥沙利铂全量加入

　　对于远处转移率居高不下一个很重要的原因是，按照目前的标准治疗，局部进展期直肠癌患者在同步放化疗5周，在休息6-8周接受手术，手术后4周左右才开始辅助化疗，那么患者接受全身治疗的时间将在诊断后4-5个月后，在这4-5个月期间微转移的病灶已经形成。另外，还有大约20％的患者由于术前治疗的毒性或者手术并发症或者手术恢复不良等原因没有接受辅助化疗。因此，将全身化疗前移到新辅助化疗的研究也越来越多，包括三种模式，一是在放化疗前加全量的全身化疗，二是在放化疗至手术的间期加全量的化疗，三是在放疗期间同时加上全量的全身化疗。西班牙的学者率先做了第一种模式的研究，一个II期的研究Spanish GCR-3，比较了标准治疗卡培他滨联合放疗，后TME手术后接受辅助化疗，与4个疗程CAPOX方案诱导，再进行同步放化疗及TME手术，遗憾的是这个研究的结果是阴性的，pCR率两组分别为13％ vs 14％，5年的DFS分别为62.1％ vs 64.3％，5年的OS分别为77.9％ vs 74.7％。去年ASCO上也报道了一个单臂小样本的研究，8程FOLFOX诱导后，再进行同步放化疗及TME手术，获得了33％的pCR率。而最近在Lancet Oncology报道的研究是第二种模式的尝试，这是一个II期研究，分为4组，在新辅助放化疗结束至根治性TME手术的间期内分别加0、2、4、6程的mFOLFOX6方案新辅助化疗，结果显示对应的pCR率分别为18％、 25％、30％、38，获得pCR的患者随着间期新辅助化疗疗程数的增加而增加，且新辅助化疗的增加并不增加手术的难度和术后并发症，确定了在新辅助放化疗后增加新辅助化疗的可行性。对于第三种模式的尝试即是笔者所参与的FOWARC研究的B组，我们研究了5程FOLFOX同步放疗的效果，结果显示pCR率显著提高（28％ vs 14％），这种治疗模式虽然增加了毒性，但是并没有降低依从性，是一种可行的治疗模式。

　　其他药物的加入

　　除了奥沙利铂以外，许多其他药物的整合也在探索。西妥昔单抗的研究有EXPERT-C研究，比较了CAPOX4个疗程后同步放化疗加或不加西妥昔单抗，结果显示西妥昔单抗并不能增加pCR率，而另外一个S0713的研究每周CAPOX的基础上联合西妥昔单抗，并延续到放化疗期间，强度降低为每三周使用，pCR率25％，这两个研究均未显示出西妥昔单抗在新辅助，或者同步放化疗上的作用，这与头颈部肿瘤中看到的西妥昔单抗能增加放疗敏感性不同，其中的机制值得研究。而贝伐单抗整合在新辅助治疗中也在探索，E3204研究探索了贝伐单抗联合CAPOX同步放疗的效果，尽管pCR率没有提高，但获得非常好的长期结果， 5DFS80％,OS 81％。抗血管生成的另一药物阿帕西普也有类似的研究在进行中。此外，伊立替康PARP 1/2抑制剂，替莫唑胺，HSP 90抑制剂等药物的整合也有零星的报道。

　　单纯化疗的可行性

　　荷兰的研究显示，在TME年代，加上局部放疗只能提高局部控制率，并不能增加总生存率。而局部复发率的下降绝对数值大约10％ vs 5％，这5％局部复发下降付出的代价是手术后肠道功能障碍的发生率从30％增加到60％，而且随着时间的推移不仅不能缓解反而有加重的趋势。而不少研究显示全身化疗对直肠癌原发灶的控制有效，这就提示可能有些化疗敏感的患者可能不需要进行放疗。笔者参与FOWARC研究的C组就是进行这样的探索，单纯4-6个疗程FOLFOX化疗后，退缩不理想或者术后有CRM阳性，淋巴结转移超过4枚以上的患者才接受放疗，在165例患者中仅有8例患者接受了放疗。获得了6.1％的完全缓解率，显著降期率有35.8％，提示至少这些患者不需要放疗也能为外科手术创造一个很好的切除平面，当然长期局部复发的情况如何还有待随访。而关于单纯化疗更大型的研究是美国NCCTG设计的PROSPECT研究，将纳入1060例研究，这两个研究的结果将有望改变目前的标准治疗。