一、放射治疗

       放疗是恶性肿瘤的基本治疗手段之一，但在20世纪90年代以前，由于放疗的效果较差，且对肝脏损伤较大，因此对HCC患者较少进行放疗。90年代中期之后，现代精确放疗技术发展迅速，包括三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy, 3DCRT）、调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy, IMRT）和立体定向放疗（Stereotactic Radiotherapy,SBRT）等日益成熟和广泛应用，为采用放疗手段治疗肝癌提供了新的机会。国内、外学者已经陆续报告采用现代精确放疗技术治疗不能手术切除的HCC的临床实践和研究，对于经过选择的HCC患者，放疗后3年生存率可达25％-30％。一般认为对于下述肝癌患者可考虑放疗：肿瘤局限，因肝功能不佳不能进行手术切除；或肿瘤位于重要解剖结构，在技术上无法切除；或患者拒绝手术。另外， 对已发生远处转移的患者有时可行姑息治疗，以控制疼痛或缓解压迫等。

　　（一）肝癌的放疗指征。

　　1、主要适用于：

　　①一般情况好，如KPS≥70分，肝功能Child-Pugh A级，单个病灶；②手术后有残留病灶者；③需要肝脏局部肿瘤处理，否则会产生严重的并发症，如肝门的梗阻，门静脉和肝静脉的瘤栓；④远处转移灶的姑息治疗，如淋巴结转移、肾上腺转移以及骨转移时，可以减轻患者的症状，改善生活质量。

　　2、作为肝癌的综合治疗的重要手段，放疗的适应证：

　　①局限于肝内HCC：放疗联合肝动脉介入治疗，可以显著提高有效率和生存率；②HCC伴癌栓：放疗可针对外科或介入治疗后出现的癌栓以及原发灶的癌栓（包括下腔静脉癌栓），可以延长患者生存期C级；③HCC伴淋巴结转移：放疗可显著改善淋巴结转移的HCC患者的生存期；④HCC肾上腺转移：放疗可缓解肾上腺转移灶出现的症状，但尚无证据说明放疗可以延长生存期；⑤HCC骨转移：放射治疗的目标为缓解症状从而提高患者生存质量，但无证据说明能够延长患者生存期；⑥ICC：放疗可延长切除术后切缘阳性和不能切除的ICC患者的生存期。上述对肝癌的放疗，大多是属于姑息性手段，疗效较差，即使能延长生存期，也比较短，尚不能取代肝癌的传统治疗；但是针对上述临床情况的其它疗法，也未能显示有更好的疗效和更强的循证医学证据，因此，目前放疗仍然是可供选择的重要治疗方法之一，特别是针对肝外的转移病灶。

　　（二）肝癌放疗的技术。

　　1、放疗剂量的分割：已有的临床经验表明，大分割照射，如每次5Gy，每周照射3次，总剂量50Gy，对肿瘤的杀灭效应强，但是对正常肝脏的放射损伤也大。常规分割放射，如2Gy/次，每日1次，每周照射5次，总剂量50-62 Gy，正常肝脏的耐受性好，对肿瘤也有明显的抑制。究竟哪种分割方法更好，还需进一步的临床实践和研究比较；但是对需要在短期缓解临床症状的患者，更适用于大分割放疗，因为肿瘤的退缩较快，症状改善明显。

　　2、放射计划。

　　（1）放疗技术：剂量学比较的结果显示，与3DCRT比较，IMRT放疗的靶区剂量适形性更好，且正常肝脏的受照剂量减小。因此一般先用3DCRT技术； 如果达不到剂量学的要求，则用IMRT技术。IMRT更适用于下述患者：肝癌体积较大以致正常肝受到较大剂量照射时，或患者的肝硬化严重，不能耐受大剂量照射时。

　　（2）呼吸的控制：建议使用呼吸控制技术，如主动呼吸控制调节器（active breath coordinator，ABC）以限制肿瘤在放疗中的运动，从而减少对正常肝脏的放射剂量。

　　（3）靶区定位：建议采用CT和MRI图像融合技术，结合TACE后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤的范围（GTV）。临床肿瘤体积（CTV）为GTV外加5 mm-10 mm, 计划体积（PTV）在使用ABC装置条件下为CTV外加6 mm。在没有使用ABC时更要根据患者的呼吸来确定。

　　目前， 有些学者主张在实施放疗前先进行2次TACE，间歇3-6周后，再重新评估是否需要进一步放射治疗。这种方案可能具有以下好处：

　　可发现和治疗小的肝癌病灶；②有利于肿瘤靶区的认定；③有利于完成放疗计划实施前的验证；④有可能推迟肝内的局部播散，延缓肝内出现播散的时间。

　　（三）放疗的并发症。

　　放疗的并发症包括急性期（放疗期间）毒副作用及放疗后期（4个月内）的肝损伤。

　　1、急性期（放疗期间）毒副反应：

　　①厌食、恶心、呕吐，较严重的有上消化道出血，特别是放射野累及较大体积的十二指肠、空肠和胃的患者；②急性肝功能损害：表现为胆红素上升，血清ALT上升；③骨髓抑制，特别是在大体积的肝脏受照的患者，或伴脾功能亢进的患者。

　　2、放疗的后期损伤： 主要是放射诱导的肝（radiation induced liver disease, RILD），其临床表现和诊断标准：

　　①已接受过肝脏高剂量的放疗；②在放疗结束后发生；③临床表现有2种：典型的RILD：发病快，患者在短期内迅速出现大量腹水和肝脏肿大，伴AKP升高到＞正常值的2倍，或ALT上升至＞正常值的5倍；非典型RILD：仅有肝脏功能的损伤：AKP＞正常值2倍，或ALT上升至＞正常值的5倍，没有肝脏的肿大和腹水；④能排除肝肿瘤发展造成的临床症状和肝功能损害。

　　RILD是一种严重的放射并发症，一旦发生，70％以上的患者可在短期内死于肝衰竭； 主要是对症治疗，包括使用肾上腺糖皮质激素和利尿剂，同时给予积极的保护肝脏的药物和支持疗法。避免RILD发生关键的是在设计放疗计划时，把正常肝脏受照剂量限制在能够耐受的范围内。我国肝癌患者肝脏的放射耐受剂量显著低于国外的报告，因为我国的肝癌多数具有肝硬化的基础。根据国内的资料。肝脏的耐受剂量（全肝平均剂量）是：Chlild-Pugh A级患者为23Gy，Chlild-Pugh B 级患者可能是6Gy。对于容易发生RILD的患者更应小心，包括原有的肝脏功能差，如肝脏功能为Child-Pugh B级；正常肝脏的受照体积大，剂量高；患者同时伴发血管的癌栓，如门静脉和下腔静脉的癌栓。如果同时使用TACE，则TACE和肝脏放疗的间隔时间短于1个月。另外，在放疗期间出现急性肝功能损坏的患者，如≥RTOG II级肝损伤，如继续放疗，则以后发生RILD的几率可高达60％。因此，对此类患者应停止放疗，以避免治疗后RILD的出现。

　　总之， 急性肝损伤往往可逆、易修复；而后期肝损伤常常不可逆，是严重的放射性损伤，一旦发生，死亡率高达80％。主要诱因包括肝脏基础病变重（Child B级或C级）、正常肝组织照射体积过大、剂量过大等。预防是关键，照射剂量限制在耐受范围内（一般认为，国人为22 Gy）。

　　二、系统治疗（全身治疗）

       HCC治疗棘手的重要原因在于同一位患者、同一脏器、同时存在着性质截然不同的两种疾病：恶性肿瘤和慢性肝病，往往相互影响， 恶性循环。在我国HCC常见高发，而大多数患者具有乙肝和肝硬化背景，起病隐袭、进展迅速，确诊时往往已达晚期，不能手术、消融或TACE治疗的患者较多，生存期较短和预后极差；即使可以手术，术后复发率也较高，长期生存率低，因此，十分有必要去积极采用多种方法综合治疗，包括系统治疗（systemic therapy，全身治疗）。

　　多数情况下，在肝癌确诊时患者常有不同程度的肝功能异常。对于严重肝功能不全（Child-Pugh C级）的患者，仅采取支持对症治疗是最常用和唯一的选择；肝功能基本正常或接近正常（Child - Pugh A级或B级），而无手术、消融或TACE治疗指征者，可以进行系统治疗。现有证据表明，对于没有禁忌症的晚期HCC患者，系统治疗优于支持对症治疗；可以减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状和提高生活质量， 还可延长生存时间和有其他获益。

　　一般认为， 系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和/或下腔静脉者。

　　（一） 分子靶向药物治疗。

　　已知肝癌的发病机制十分复杂，其发生、发展和转移与多种基因的突变、细胞信号传导通路和新生血管增生异常等密切相关，其中存在着多个关键性环节，正是进行分子靶向治疗的理论基础和重要的潜在靶点。分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。近年来，应用分子靶向药物治疗HCC已成为新的研究热点， 受到高度的关注和重视。

　　索拉非尼是一种口服的多靶点、多激酶抑制剂，既可通过抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板源性生长因子受体（PDGFR）阻断肿瘤血管生成，又可通过阻断Raf/MEK/ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖，从而发挥双重抑制、多靶点阻断的抗HCC作用。多项国际多中心III期临床研究证明，索拉非尼能够延缓HCC的进展，明显延长晚期患者生存期，且安全性较好；同时，不同的地域、不同的基线水平和不同的预后因素的HCC患者应用索拉非尼治疗都有临床获益，疗效相似。目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。其常规用法为400mg,po.Bid;应用时需注意对肝功能的影响，要求患者肝功能为Child-Pugh A或相对较好的B级；肝功能情况良好、分期较早、及早用药者的获益更大。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些临床观察和研究证实；至于与其他治疗方法（手术、射频消融和放疗等）联合应用，正在进行研究。其他新的分子靶向药物，采用单药或是联合手术、介入治疗和系统化疗等手段治疗肝癌的临床试验也正在陆续开展。

　　（二）系统化疗（全身化疗）。

　　系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。早在20世纪50年代起，系统化疗就开始用于治疗肝癌，是临床常用的姑息性治疗手段。多数传统的细胞毒性药物，包括ADM/EADM、5-Fu、PDD和MMC等，都曾试用于肝癌，但单药有效率都比较低（一般<10％），缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益；仅个别研究提示：与BSC相比，含ADM的系统化疗可能延长晚期HCC患者总的生存时间；同时， 可重复性差，毒副反应明显，严重影响了其临床应用和疗效。因此，多年来有关研究较少，水平低下，停滞不前。

　　1、亚砷酸注射液。

　　三氧化二砷（As2O3，亚砷酸）是中药砒霜的主要成分，我国学者首创应用其注射液（亚砷酸注射液）治疗早幼粒细胞白血病，取得了重大突破。2004年， 国内多中心协作临床研究的结果表明采用亚砷酸注射液治疗中晚期原发性肝癌具有一定的姑息治疗作用，可以控制病情进展，改善患者生活质量、减轻癌痛和延长生存期，同时不良反应较轻，患者的耐受性较好；因此，亚砷酸注射液已经获得国家食品药品监督管理局（SFDA）批准增加晚期肝癌的适应证，成为第一个通过多中心临床研究证明有效而获得批准治疗肝癌的系统化疗药物。在临床应用时，应注意选择适当的患者，注意积极防治不良反应，特别是肝肾毒性。

　　2、 FOLFOX 方案。

　　近年来，奥沙利铂 （OXA）等新一代的化疗药物相继问世和应用，使得胃肠癌化疗进步明显，预后显著改善，推动和启发了肝癌化疗的研究，使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到挑战和质疑。国内外已进行了一系列的临床观察和Ⅱ期研究，均提示含OXA的方案治疗肝癌有效，客观有效率有所提高，能够控制病情发展，减轻症状，可能延长生存，因而广受重视。2010年FOLFOX 4方案与单药ADM对照用于不适于手术或局部治疗的晚期肝癌患者姑息性化疗的国际多中心Ⅲ期临床研究（EACH研究）结果已经公布，已证明含OXA的联合化疗可以为晚期HCC患者带来较好的客观疗效、控制病情和生存获益，且安全性好。该项研究得到了国际国内学术界的高度重视，改变了晚期HCC系统化疗长期缺乏标准方案的现状，引起肝癌治疗观念的重大变革。

　　目前认为，HCC是对含OXA等新型化疗方案具有一定敏感性的肿瘤。对于没有禁忌证的晚期HCC患者，系统化疗明显优于一般性支持治疗，不失为一种可以选择的治疗方法，其主要适应证：

　　（1）合并有肝外转移的晚期患者；（2）虽为局部病变，但不适合手术治疗和肝动脉介入栓塞化疗者，如肝脏弥漫性病变或肝血管变异；（3）合并门静脉主干或下腔静脉瘤栓者；（4）多次肝动脉栓塞化疗（TACE）后肝血管阻塞以及或介入治疗后复发的患者。

　　当然， 系统化疗应当严格掌握临床适应证，及时评估疗效，密切监测和防治不良反应。原则上，对于具有以下情况之一的患者不宜进行系统化疗：

　　ECOG>2分， Child-Pugh>7分；②白细胞<3.0×109/L或中性粒细胞<1.5×109/L,血小板<60×109/L，血红蛋白<90g/L；③肝、肾功能明显异常，氨基转移酶（AST或ALT）> 5倍正常值和/或胆红素显著升高 >2倍正常值，血清白蛋白<28g/L, 肌酐（Cr）≥正常值上限，肌酐清除率（CCr）≥50mi/min；④具有感染发热、出血倾向、中大量腹腔积液和肝性脑病。

　　3、其他药物。

　　由于多项国际随机临床研究（RCT）都没有证明具有生存获益，不推荐应用三苯氧胺、抗雄性激素药物或奥曲肽作为抗肝癌的系统治疗。但是，奥曲肽可用于控制肝癌合并消化道出血和缓解肠梗阻除外。

　　（三）中医药治疗。

　　中医药有助于减少放、化疗的毒性，改善癌症相关症状和生活质量，可能延长生存期，可以作为肝癌治疗的重要辅助手段。除了采用传统的辩证论治、服用汤药之外，多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯和得力生注射液及其口服剂型等用于治疗肝癌，在临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验， 具有一定的疗效和各自的特点，患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但是这些药物已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要积极进行深入研究。

　　（四）其他治疗。

　　一般认为生物治疗可以改善肝癌患者的生活质量，有助于提高抗肿瘤疗效，降低术后复发率。适当应用胸腺肽α1可以增强机体的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用；而乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗，可以有效地延缓复发和降低复发率。

　　对于具有乙型肝炎和/或丙型病毒性肝炎背景的HCC患者，应特别注意检查和监测病毒载量（HBV DNA/HCV RNA） 以及肝炎活动。已知上述抗肿瘤药物治疗（包括TAI/TACE,分子靶向治疗和化疗等），均有激活肝炎病毒的潜在可能性；而病毒复制活跃及肝炎活动，往往损害患者的肝功能，并且明显地影响抗肿瘤治疗是实施和效果，应予高度重视。如果检查发现肝炎病毒复制活跃，必须及时地积极进行抗病毒治疗，可以选用核苷类似物、α干扰素及其长效制剂和胸腺肽α1等。此外，在肝癌的治疗全程中，都应该统筹考虑，加强支持对症治疗，包括镇痛、保护肝功能、利胆、纠正贫血、改善营养状况、对于合并糖尿病的患者控制血糖、纠正低蛋白血症、控制腹腔积液以及防治消化道出血等并发症。这些支持对症治疗措施对于减轻痛苦、改善患者的生活质量、保证抗肿瘤治疗的顺利实施及其效果是非常重要和必须的。

　　三、肝癌多学科综合治疗模式的建议

       由于HCC的特殊性，多发生在有慢性肝病或者肝硬化疾病的基础上，高度恶性和复杂难治，特别强调多学科规范化的综合治疗；并且在此基础上，提倡针对不同的患者或者同一患者的不同阶段实施个体化治疗。国内有学者提出，可以依据肝癌患者的体力状况和ECOG评分系统，分为ECOG为0-2分和3-4分两大类采取不同的治疗策略。

　　（一）对于ECOG 3-4分的患者，由于一般健康状况太差，往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要是给予支持对症治疗和中医药治疗。

　　（二）对于ECOG 0-2分的患者，则可以依据Child-Pugh评分系统，分为Child-Pugh A/B和Child-Pugh C两组：

　　1、Child-Pugh C患者的治疗基本同上。对于其中由于终末期肝病致肝功能失代偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议进行肝移植治疗。目前，Milan标准是全球应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准。然而，Milan标准过于严格，使一些有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去手术机会。适当扩大或改良标准，国外有UCSF 标准等；而国内有多种标准，尚无统一， 对于无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等要求不尽相同。经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5 cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5 cm、所有肿瘤直径总和≤8 cm。

　　2、对于Child-Pugh A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为无肝外转移（包括远处及淋巴结转移）的患者（N0M0）和有肝外转移的患者（N1或M1）。对于无肝外转移的患者，再以血管受侵情况分为伴有门脉主要分支癌栓或下腔静脉癌栓、和无大血管侵犯两组。门脉主要分支定义为门脉主干和1、2级分支，一般为影像学可见的癌栓；此处未采用微血管癌栓作为区分指标，一则由于门脉肉眼可见癌栓可用于术前治疗决策的制定，另一方面，门脉肉眼可见癌栓对患者预后的影响强于微血管癌栓。对于已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（索拉非尼）、系统化疗（FOLFOX 4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等。

　　3、对于伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支），如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和/或门脉支架植入和TACE；当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入＋术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗＋TACE"等以外科为主的综合治疗，可以明显提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，降低术后转移复发率。对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以不放置支架，仅采用TACE治疗，并观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗。这些患者，若能耐受，均建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼、FOLFOX 4方案化疗、应用亚砷酸注射液和中医药等）。

　　4、对于无血管受侵的患者，再依据肿瘤数目、肿瘤最大直径（均依据术前影像学结果判断）进一步分层。对于肿瘤数目4个以上的患者，建议TACE控制肝脏肿瘤，一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用。

　　5、对于肿瘤数目 2-3个，肿瘤最大直径>3cm或单个肿瘤>5cm的患者，手术切除的生存率高于TACE，但应注意到部分患者因为肝功能储备问题或包膜不完整而不能手术切除，建议对于这部分患者可以采用TACE。需要从肝切除技术和肝功能储备两方面判断是否选择手术。一般认为，手术切除的患者Child-Pugh分级的分值应≤7分。对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，也可以可考虑肝移植治疗。迄今为止，没有TACE能减少术后复发、延长生存时间的证据，且TACE可能带来并发症：如严重粘连、胆囊坏疽、胆管坏死以及肝脓肿等，会增加肝切除术的难度；因此，对可手术切除的肝癌，原则上术前不主张进行TACE。

　　6、对于单个肿瘤直径<5cm或肿瘤数目2-3个、肿瘤最大直径≤3cm的患者，首先建议手术切除治疗。依据现有的循证医学证据，对于其中肿瘤最大直径≤3cm的患者，也可考虑消融治疗。手术切除的优势是转移复发率低、无瘤生存率高；而经皮消融并发症发生率低、恢复快和住院时间短。对于拒绝手术的病人，或伴发心脏、肺等重要脏器疾病或麻醉禁忌征等不适合手术的病人也可考虑进行放射治疗。对于不能耐受或不适宜其它抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑进行肝移植治疗（附件2、附件3）。

　　（三）基础疾病治疗。

　　在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗，在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗。

　　综上所述，必须高度重视于HCC的早发现、早诊断和早治疗；应当遵循规范化综合治疗的原则，即强调根据基础疾病、肿瘤病理学类型、侵袭的部位和范围（临床分期）、门静脉或下腔静脉癌栓以及远处转移情况，结合患者的一般状况（PS ECOG评分）和器官功能状态（特别是肝功能代偿程度），采取多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）模式，广泛深人地开展多学科交流、讨论和合作，为患者制定最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、局部消融、放疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗、生物治疗、中医药和抗病毒治疗等）以及支持对症治疗等多种手段，发挥各种方法的优势，避免不恰当或过度治疗， 最大幅度地控制肿瘤，提高总体疗效，改善患者的生活质量，达到延长生存期或争取根治的目的。同时，立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向。