- 介入+化疗+p53基因治疗临床治愈巨大肝癌
- 发布于 2011-07-19 23:35 来源：田耕医生
患者男性，62岁，有乙肝及肝硬化病史。因腹胀3个月、纳差2周在当地医院行B超检查发现肝占位，进一步行CT检查发现肝右叶有一16 X 13.5 cm的巨大肿块（图一），为进一步诊治入院。
图一：肝右叶16 X 13.5 cm巨大肿块
入院后完善检查，甲胎蛋白(AFP)：12947.3 ug/l (normal value, <8.1)；乙肝表面抗原（+）；丙肝抗体（-）；谷丙转氨酶：76 IU/l；谷草转氨酶：56 IU/l；γ-谷氨酰转肽酶：52 IU/l；血常规、肾功能、胸片等未见异常。
临床诊断：肝癌；乙肝；肝硬化。
本患者的治疗方案为联合治疗，包括：
1、肝动脉化疗栓塞术（TACE）
2、奥沙利铂（L-OHP）全身静脉化疗
3、重组人p53腺病毒（p53）联合5-氟尿嘧啶5-Fu肝动脉灌注
治疗过程：
为了便于描述，治疗开始的当天设为0天，本文中治疗过程后续的时间均以此为基准，下面以表格+图片的形式列出治疗过程、AFP变化及肿瘤的变化：
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
图二：肝动脉造影见肿瘤血供丰富，呈网状
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP（IV）
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
图三：第二次TAC前造影见肿块较前缩小，约14 X 11.5cm，血供明显减少
第二次TAC术后，置入肝动脉药盒，此后除L-OHP外的药物均经过药盒给予。
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP（IV）
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
26
L-OHP（IV）
28
p53
34
5170.2
35
p53
118
236.9
可以看到AFP快速下降。第119天复查CT如下：
图四：肿瘤较前明显缩小，约8 X 6 cm大小，血供很少。
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP（IV）
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
26
L-OHP（IV）
28
p53
34
5170.2
35
p53
118
236.9
125
p53+5-Fu
131
p53+5-Fu
153
28.6
155
p53+5-Fu
可以看到AFP快速下降。第161天复查CT如下：
图五：肿瘤继续缩小，约6 X 5 cm大小，血供很少。
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP（IV）
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
26
L-OHP（IV）
28
p53
34
5170.2
35
p53
118
236.9
125
p53+5-Fu
131
p53+5-Fu
153
28.6
155
p53+5-Fu
162
p53+5-Fu
205
19.8
208
p53+5-Fu
214
p53+5-Fu
279
4.8
第214天行最后一次治疗（p53+5-Fu经药盒灌注），此后定期随访。可以看到AFP快速下降，已降至正常。第282天复查CT如下：
图六：肿瘤继续缩小，约5 X 3.5 cm大小，血供很少。
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP（IV）
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
26
L-OHP（IV）
28
p53
34
5170.2
35
p53
118
236.9
125
p53+5-Fu
131
p53+5-Fu
153
28.6
155
p53+5-Fu
162
p53+5-Fu
205
19.8
208
p53+5-Fu
214
p53+5-Fu
279
4.8
358
2.7
可以看到AFP稳定在正常水平。第363天复查CT如下：
图七：虽然已停止治疗，但肿瘤继续缩小，约4.5 X 3.5 cm大小，血供很少。
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
26
L-OHP
28
p53
34
5170.2
35
p53
118
236.9
125
p53+5-Fu
131
p53+5-Fu
153
28.6
155
p53+5-Fu
162
p53+5-Fu
205
19.8
208
p53+5-Fu
214
p53+5-Fu
279
4.8
358
2.7
455
3.3
可以看到AFP稳定在正常水平。第456天复查CT如下：
图八：虽然已停止治疗，但肿瘤继续缩小，约4 X 3.5 cm大小，血供仍少。
第553天复查CT如下：
图九：肿瘤继续缩小，约4 X 3 cm大小，血供仍少。
时间（天）
（从开始治疗算起）
治疗方法
AFP (μg/L)
0
TACE+p53
12947.3
2
L-OHP
6
13322.3
16
TACE+p53
6260.5
26
L-OHP
28
p53
34
5170.2
35
p53
118
236.9
125
p53+5-Fu
131
p53+5-Fu
153
28.6
155
p53+5-Fu
162
p53+5-Fu
205
19.8
208
p53+5-Fu
214
p53+5-Fu
279
4.8
358
2.7
455
3.3
638
1.3
828
4.2
可以看到AFP稳定在正常水平。第828天复查CT如下：
图十：肿瘤继续缩小，约3 X 2 cm大小，血供仍少。
第214天行最后一次治疗，自第279天AFP降至正常后一直稳定在正常范围，而且肿块进行性缩小，是否可以认为患者体内已无活的肿瘤细胞？
把上面的图片放在一起，看看肿块的变化过程：
讨论：
1、TACE目前仍是不能手术肝癌的重要治疗方法；
2、肝癌的全身静脉化疗：我必须要引用这样一篇报导：
在2010年ASCO年会上，中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）主任委员、解放军南京八一医院秦叔逵教授作了题为《亚洲晚期肝癌患者接受FOLFOX方案对比多柔比星系统化疗Ⅲ期临床研究(EACH)》的大会报告。该研究共入组371例局部晚期或转移性肝癌患者，随机接受FOLFOX4（奥沙利铂+5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙）方案或多柔比星治疗。主要终点是总生存（OS），次要终点包括无进展生存（PFS）、缓解率（RR）、疾病控制率（DCR）及安全性等。
截至2009年12月31日的数据分析显示，所有主要及次要终点都得到了阳性结果。FOLFOX组与多柔比星组的OS分别为6.5个月和4.9个月（P=0.04），PFS分别为3.0个月和1.8个月（P=0.0003），客观缓解率为8.7％和2.8％（P=0.01），DCR为53.3％和32.6％（P<0.0001）。可喜的是，FOLFOX组除发生轻微的手足麻木外，其他不良反应与多柔比星组无太大差异。
该研究的意义：第一，这是一项系统化疗领域的大型临床试验，无论是对含奥沙利铂的方案，还是对多柔比星方案，都是目前全球范围内入组例数最多的国际多中心随机对照研究。第二，该研究首次证明了系统化疗对于晚期肝癌患者具有生存益处。第三，对照组选择了多柔比星作阳性对照，而非安慰剂。第四，研究中半数患者都是经手术、介入等局部治疗失败的患者，意义在于，对于不能接受局部治疗的患者，FOLFOX可作为一线治疗方案；对于局部治疗失败者，FOLFOX可作为二线治疗选择。第五，这是一项由中国大陆专家首任主要研究者（PI）的大型国际临床研究，历时4年，获得了阳性结果。该研究还得到了中国工程院院士孙燕教授的支持与指导。（王斓 发自美国芝加哥）
3、关于p53基因治疗
针对这个问题，目前存在争议。
“p53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因。…. 而野生型p53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤 形成起重要作用。…. p53基因与人类50％的肿瘤有关，目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结 肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨 肉瘤等”（引自百度百科：http://baike.baidu.com/view/1071670.html）
大量的临床前研究证实野生型p53基因对多种恶性肿瘤具有抑制作用，重组人p53腺病毒注射液（今又生）说明书上的适应证是头颈部肿瘤，据了解，针对其他的多种恶性肿瘤的临床实验正在进行。
我本人也曾就此药的疗效问题与国内的一些专家进行过交流，恶性肿瘤的治疗是综合治疗，p53基因联合放疗、热疗等治疗在一些病人身上取得了较好的疗效，北京肿瘤医院张珊文教授和福建省肿瘤医院潘建基教授等专家共同完成的重组人p53腺病毒注射液（今又生）联合放疗治疗晚期鼻咽癌的的研究结果发表在Journal of Clinical Oncology（临床肿瘤学杂志）上。我在临床应用中也看到有的患者应用该药效果较好，而有的患者效果欠佳，临床观察与p53基因是否突变无明显关联。肿瘤细胞的信号传导是立体网状的，并且不同肿瘤、甚至同一肿瘤的不同类型的信号传导都有差异，p53是这个立体网状系统中的一个点，在不同肿瘤、同一肿瘤的不同类型中所起的作用也可能不同。个人认为目前针对该药应尽快开展敏感标志物的研究，即：能否通过研究找到一种标志物（如某种分子）来判断应用该药是否有效，这样就可以先检测这种标志物，如果预计有效，就用该药；如果预计无效，就不用。就像肺癌患者行EGFR突变检测一样，毕竟这个药比较贵。
