聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）α联合利巴韦林（RBV）已成为慢性丙型肝炎（丙肝）的标准治疗方法[1-2]。基因2型或3型感染者可获得50％的持续病毒学应答（sustained virologic response, SVR），丙肝也因此被认为是可以“治愈的疾病”，即通过以上标准治疗获得SVR（治疗结束时及随访24周后患者外周血HCV RNA低于50 IU/ml或更低）[3]。但是，在现行的标准治疗方案下，部分患者未能获得SVR；一些特殊感染者SVR较低；同时，HCV感染后临床表现隐匿，缺乏特异性，患者往往发展至疾病后期才就诊；此外，部分患者除HCV感染外，还存在其他的疾病，成为特殊患者。因此，国际上关于慢性丙肝抗病毒治疗的进展主要包括二方面：一方面是对现有的治疗方法进行优化；另一方面是研发新型治疗方法。

　　1、优化治疗方法

　　目前的共识是对治疗中的一些关键因素进行调整，从而优化治疗方法。这些因素包括治疗中PEG-IFNα、RBV的剂量和疗程、基线病毒基因型和量、治疗早期的应答情况。根据这些因素的存在与

　　否，标准治疗方法被优化为：对于基因1、4、6型病毒感染者给予48周PEG-IFNα联合RBV治疗，在治疗12周时测定早期病毒学应答（early virologic response,EVR），如果病毒载量下降2 log10，继续治疗48周；如果病毒载量下降不到2 log10，则可停止治疗。对于基因2、3型病毒感染者给予24周PEG-IFNα联合RBV治疗，在治疗12周时不须要测定EVR[1]。

　　2、难治性丙肝的提出难治性丙肝最早是指合并HIV感染的慢性丙肝[4]，因为此类患者抗病毒治疗的应答率低于非合并HIV感染者。随着慢性丙肝研究的深入以及对一些特殊患者群治疗所取得的进展，可以从二方面来理解难治性丙肝[5-6]：一方面，通过标准治疗未获得SVR的患者，或标准治疗结束后复发者，此为典型的难治性丙肝患者；另一方面，根据患者基线特征或治疗早期情况预测可能出现治疗后无应答的患者，如男性、年龄较大者（40岁以上）、基因1型或4型感染者、高病毒负荷者、非洲裔、合并HIV感染者、静脉药瘾者、依从性差者、体质量指数较高者（体质量超过85 kg）、代谢综合征和胰岛素抵抗者、进展性肝纤维化和肝硬化患者等[5]。对于高病毒负荷，早期的定义是HCV RNA＞2×106 copies/ml，目前认为HCVRNA 为(4~8)×105 IU/ml。不同的临床研究采用了不同的阈值，但可以肯定的

　　是HCV RNA ＞8×105 IU/ml为高病毒负荷。对于以上患者采取更为主动的个体化治疗，或在治疗中根据病毒学应答的情况调整治疗策略都有可能增加SVR。此外，对于这些患者还须要更深入地研究，包括如何充分利用现有的治疗方法、新型制剂或新型治疗药物提高SVR，以减少肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生。

　　3、复发和无应答者的治疗复发和无应答者是真正意义上的难治性丙肝患者，他们在PEG-IFNα联合RBV治疗后未获得应答，或在治疗结束时获得应答，但在6个月的随访中出现复发，而未获得SVR。对于这些患者的再治疗目前主要是优化以IFN-α为基础的治疗方案[7]。如果既往采用常规IFN-α治疗无应答或复发，再治疗时采用PEG-IFNα联合RBV则可将SVR率由8％提高到42％。Poynard等[8]对此类患者予以PEG-IFN α-2b [1.5μg/ (kg?周)] 及RBV（800~1400mg/d），治疗48周，总的SVR率可达22％，但是，基因1型病毒感染者SVR率仅为15％。Jensen 等[9]对既往PEG-IFNα联合RBV治疗无应答或复发者增加药物的剂量和延长治疗的疗程来提高SVR；对于既往PEG-IFNα-2b联合RBV治疗无应答者予以PEG-IFNα-2a（360 μg/周），诱导12周后再继续标准治疗至72周，或高剂量诱导12周后仍然维持48周疗程，或仅仅延长疗程至72周而不采用高剂量诱导。结果显示：延长疗程优于高剂量诱导，但延长疗程组SVR率仅为16％，高剂量诱导组为7％或9％。正是基于这些研究，2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南[1]明确指出：曾应用IFN-α联合或不联合RBV，或单用PEG-IFN α治疗无应答或复发者，可以考虑再次应用PEG-IFN α联合RBV治疗，特别是对桥接纤维化或肝硬化患者；对完成PEG-IFN α 联合RBV全疗程治疗而未获得SVR的患者，不推荐再次应用PEG-IFNα联合RBV治疗，即使采用不同类型的PEG-IFNα也不予推荐。因此，这些患者的治疗须要依靠新近完成临床研究的特异性靶向抗HCV治疗（specific targeted antiviraltherapy for hepatitis C，STAT-C）。新近研发的telaprevir是一种基因1型HCV蛋白酶的特异性靶向抑制剂。2008年美国肝病年会上报道的PEG-IFNα-2a联合RBV基础上加用telaprevir治疗难治性丙肝患者的研究结果表明：73％的既往治疗复发者以及41％的既往疗无应答者在治疗12周时HCV RNA低于检测水

　　平[10]。除telaprevir以外，蛋白酶抑制剂boceprevir现已完成临床2期研究，蛋白酶抑制剂BI201335、TMC435350以及聚合酶抑制剂R1626正在进行临床2期研究。但是，研究表明，STAT-C尚不具备完全脱离IFN-α治疗的基础，并可能带来耐药的新问题。2009年欧洲肝年会上，Susser等[11]报道了对boceprevir治疗后耐药突变者的4年随访，发现耐药突变可以长期存在，并且突变株的比例在准种中达到4％~80％。我国大规模多中心的相关研究较少，难治性丙肝人群还须要进一步明确界定。而且，telaprevir和boceprevir还未在我国进行临床研究。因此，我们在控制丙肝，特别是难治性丙肝方面还须要做更多的工作，目前应充分利用好现有的资源和方案，获得尽可能高的SVR。

　　4、基因1型病毒感染者的初始治疗基因1型病毒感染者的初始治疗主要是针对治疗中病毒的应答来优化现有方案，而在今后3~5年或更长的时间里，则通过STAT-C来显著提高SVR。因1型病毒感染者48周标准抗病毒治疗后的SVR率明显低于基因2型或3型病毒感染者24周的标准抗病毒治疗。如果这些患者（主要是慢病毒应答者）在治疗中未获得EVR（治疗12周时病毒载量下降 log10或低于检测水平），则通过延长PEG-IFN疗程可以提高SVR。但应注意到，即使延长疗程提高了SVR，最终的SVR仍然不能令人满意。基因1型病毒感染初治患者PEG-IFN α-2a治疗的SVR率分别为：9％（72周疗程）、17％（48周疗程）；复发率分别为：40％（72周疗程）、64％（48周疗程）[12]。所以，仅依靠优化PEG-IFN α联合RBV的标准治疗，疗效有限。近年来显著提高基因1型病毒感染者SVR的治疗是STAT-C，比较成熟的方案包括在PEGIFNα联合RBV基础上加用telaprevir或boceprevir。基因1型病毒感染初治患者在24周PEG-IFNα-2a联合RBV治疗的前12周加用telaprevir，可以获得61％（美国研究）和69％（欧洲研究）的SVR率。虽然总疗程缩短了，SVR率仍然高于48周的标准治疗（美国研究为41％，欧洲研究为46％）[13-14]。基因1型病毒感染初治患者在PEG-IFNα-2b联合RBV基础上加用boceprevir治疗，28周SVR率为55％，而对照组未加用boceprevir，48周SVR率仅为33％[15]。

　　5、肝硬化患者的治疗

　　2007年亚太肝病学会丙肝专家共识[2]和2009年美国肝病学会发布的慢性丙肝临床实践指南[1]均

　　认为失代偿期丙肝肝硬化的治疗应该考虑肝移植，但是否予以抗病毒治疗还未达成共识。对于代偿期

　　肝硬化，无论普通IFN或PEG-IFNα联合RBV治疗均可获得SVR、生化应答及组织学应答。有研究显示普

　　通IFN组、90 μg PEG-IFN组、180 μg PEG-IFN组在72周时SVR率分别为8％、15％和30％[16]。虽然与非肝硬化患者相比，肝硬化患者的SVR率相对较低，但仍可以延缓这些应答者的肝硬化进展，相对降低了肝癌的发生率[17]。但是，在代偿期肝硬化患者的治疗过程中应严密监测不良事件的发生。对于失代偿期肝硬化，如果给予抗病毒治疗，建议在有经验的肝病中心进行，而且应明确抗病毒治疗是基于降低肝移植后的再感染，而不是获得SVR。大部分失代偿期肝硬化患者治疗前已存在粒细胞减少、血小板减少及贫血等情况，抗病毒治疗会加重这些症状，因此，治疗存在很大风险性。但也应注意到近年来已有资料显示了失代偿期肝硬化抗病毒治疗的可行性。Iacobellis等[18]给予失代偿期肝硬化患者PEG-IFNα-2b[1.0 μg/(kg?周)]联合RBV标准剂量治疗24周（含所有基因型），总体SVR率达到19.7％，其中基因2、3型病毒感染者SVR率为43.5％，基因1、4型病毒感染者SVR率为7％。我国的慢性丙肝患者大多在80年代末、90年代初感染，目前，很多患者进入到肝硬化阶段，甚至进入失代偿期。所以，失代偿期丙肝

　　肝硬化患者的抗病毒治疗值得探讨，特别是须明确抗病毒治疗的主要难点及能够克服这些难点的方法

　　和时机。通过联合攻关，对治疗可选择的患者、治疗疗程、药物剂量和调整的方案、相关不良反应及处理等开展进一步研究，以达成最佳获益及最小危害，为肝移植创造条件，或改善不能行肝移植术患者的预后和生活质量，延长其生存期。

　　6、伴有脂肪肝、代谢综合征、胰岛素抵抗患者的抗病毒治疗肝脂肪变性是慢性丙肝患者抗病毒治疗失败的一个独立危险因素，且与病毒基因型无关[19]；肥胖也是造成慢性丙肝抗病毒治疗低应答的因素，体质量指数超过30 kg/m2的肥胖慢性丙肝患者获得SVR的几率是非肥胖患者的1/4[20]。2008年美国肝病年会上报道了1项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，将123例基因1型病毒感染且伴有胰岛素抵抗的IFN初治患者随机分为2组，其中一组在PEG-IFNα-2a联合RBV基础上加用二甲双胍425 mg，3/d，4周后转为850 mg，3/d，直至治疗结束（48周）；另一组给予PEG-IFN α-2a联合RBV常规治疗。经ITT和PP分析，2组间SVR率无显著差异，但胰岛素抵抗指数分别降低了1.8和0.6，具有显著差异。在亚组分析中发现，2组中女性患者SVR率有显著差异，分别为57.7％和28.6％[21]。我国脂肪肝、代谢综合征的发病率较已往明显增高。目前，我们对于脂肪肝和HCV感染的关系以及慢性丙肝患者中脂肪肝的发病率还不太清楚，须进一步明确，并观察其对抗病毒治疗的影响，从而形成有效的抗病毒治疗方案。

　　7、儿童HCV感染者的诊断和治疗HCV感染母亲在分娩时可将自身的抗HCV经胎盘脐带被动传输给胎儿。因此，HCV阳性母亲的新生儿不能仅因抗HCV阳性而诊断为丙肝感染，应在18月龄后检测抗HCV，或在1~2月龄时检测HCV RNA。根据现有循证医学证据，2岁以上儿童患者方可接受IFN-α治疗，治疗时应采用PEG-IFNα-2b[60 μg/(m2?周)]联合RBV[15 mg/(kg?d)]，疗程48周8 合并HIV感染患者的诊断和治疗

　　8、由于HIV和HCV感染具有共同的传播途径，所有HIV感染者均应接受抗HCV检测，特别是有共用注射

　　器史的患者。有些HIV感染者由于免疫功能低下，抗HCV往往阴性，检测HCV RNA可以帮助诊断，HIV感染者出现无法解释的肝脏疾病时更应如此。HCV核心抗原检测有望在今后3~5年用于抗HCV阴性者的及早诊断。对于HIV合并HCV感染者的治疗首先应明确哪一种感染更严重，如果肝脏疾病的严重程度以及获得治疗应答的可能性超过不良事件的后果，那么就应对丙肝进行治疗。治疗的初始方案为PEG-IFN α联合RBV治疗48周。对于接受齐多夫定或去羟肌苷治疗的患者，应换用其他核苷类似物，以免加重肝脏损害[1]。

　　9、器官移植患者的治疗肝移植后具有组织学证据者可以考虑PEG-IFNα联合或不联合RBV抗病毒治疗，但应进行严密监测。慢性丙肝终末期肝病肝移植患者的抗病毒治疗分为4种情况：移植前治疗、预防、移植后早期治疗以及移植后延迟治疗[9]。移植前治疗以轻度失代偿或MELD评分低的初治患者为主，采用IFN-α逐渐加量的治疗方法，在移植前使HCV RNA降低至检测水平以下；预防采用丙肝球蛋白和HCV包膜区2的单克隆抗体，但未获得明显效果；移植后早期治疗又分为移植后8周内以及移植后2~6个月内抗病毒治疗，前者针对具有高危进展性疾病者，而后者针对经预测有进展性疾病者；移植后延迟治疗针对进展性疾病患者或严重组织、生物化学改变患者，以降低疾病进展的危性[22]。除肝移植外，心、肺、肾等其他固体器官移植患者不应给予抗病毒治疗，因为IFN-α将促进移植物的排异，导致移植物失活。仅在发生纤维淤胆性肝炎时，可以考虑给予IFN-α治疗，此时抗病毒治疗的益处超过不良的后果。

　　综上所述，慢性丙肝的抗病毒治疗在提高SVR、延缓和降低慢性丙肝发展至终末期肝病、提高生存率

　　和改善生活质量方面已取得重要进展，但是，新的治疗方法又带来了耐药等一些新问题。因此，须优化现有方案，充分利用现有的抗病毒治疗资源，同时寻求新型的治疗方法，最终从多方面提高慢性丙肝抗病毒治疗的SVR。最近，国家“十一五”重大专项设立了４个丙肝相关的课题，将促使我国慢性丙肝的治疗和控制更加规范，并且有助于形成我国自己的数据，建立的规范。