类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是最常见的结缔组织病，世界范围内人群总发病率约1％[1]。RA患者肺部并发症是比较常见的，无论是作为RA的关节外表现，还是与RA药物治疗相关，或者作为RA的合病症，是RA患者死亡的第二大常见原因，其中以间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)最常见，ILD发病的严重程度范围包括无症状到进展迅速甚至危及生命的事件。类风湿关节炎相关间质性肺疾病(rheumatoid arthritis-interstitial lung disease，RA-ILD)常隐匿起病，病情进展至晚期预后较差。

　　1 、RA-ILD危险因素

　　并非所有的RA患者都会并发ILD，RA患者ILD的发病率大约为5％，据报道约70％患者在关节炎发作5年后出现肺部受累，但有15％患者在关节炎出现前即有胸片改变，还有15％的患者在关节炎晚期出现肺部病变。现代研究认为男性、病程长、高滴度类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽抗体(anticyclic citrullinated peptide
antibodies，ACPA)阳性、关节病变较重、吸烟、甲氨喋呤等免疫抑制剂、人类白细胞抗原(HLA)-DR4阳性等RA患者合并ILD的概率比较大。吸烟促进蛋白瓜氨酸化在肺中形成ACPA的，后者能够促进肺发育异常。现代认为，尤其是携带HLA-DRB1“共享抗原决定簇”的患者和抗CCP抗体阳性已公认是RA-ILD的风险因素。英国一项多中心研究主要是回顾性研究230名RA-ILD病史长达25年的RA患者，结果显示在性别、发病年龄、吸烟和抗CCP抗体、RF等因素中，抗CCP滴度与RA-ILD发病强烈相关，并是RA患者发生ILD的重要预测因子，而性别、发病年龄、吸烟和RF均是与RA-ILD发病不相关[1]。北京协和医院对2004年和2013年间285例接受住院治疗的RA患者回顾性研究，旨在探讨抗CCP抗体和RF血清阳性与RA患者RA-ILD的潜在关联。检测患者血清抗CCP和RF浓度。RA患者发生ILD潜在危险因素的进行单因素和多因素模型分析，结果发现有71例RA患者具有RA-ILD，占总人数24.9％。RA-ILD患者抗CCP和RF的阳性率明显高于仅有RA患者。单因素和多因素logistic回归分析显示，RA患者抗CCP血清阳性与ILD的风险增加有关，而RF与ILD无明显相关[2]。

　　众多病例和病例系列报道指出，抗风湿病情药物(DMARDs)包括甲氨喋呤(MTX)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制剂与RA-ILD有关，虽然很难区分因果关联。生物制剂和非生物制剂的DMARDs已经对RA发病率和死亡率产生重大影响，尽管有多个报道关于药品相关的肺毒性和可能加重潜在的ILD，但这些不良反应仍是罕见的，仅有少数患者不能使用DMARDs药物治疗[3]。RA治疗相关的一项Meta分析主要收集1975年至2013年7月在医学数据库Medline、Embase、Cochrane，以及ACR 2010-2012和EULAR 2010-2013年会摘要中发表的关于非生物制剂DMARDs和生物制剂对RA-ILD方面影响的病例报道或系列报道，涉及包括MTX、来氟米特(LEF)、金制剂、硫唑嘌呤(AZA)、柳氮磺胺吡啶(SSZ)、硫酸氢氯喹(HCQ)等DMARDs和生物制剂在导致RA患者发生ILD方面或者加剧已发生RA-ILD患者病情方面的作用，从临床症状、放射学结果、治疗措施和结果等方面进行比较，研究结果显示包括MTX在内，还发现LEF、TNF抑制剂、RTX和TCZ均可能诱导和加剧RA-ILD的发病，尚未发现关于HCQ和阿那白滞素诱导RA-ILD发病的相关报道[4]。MTX已被认为是引起RA患者发生间质性肺疾病重要致病因素。为了评估MTX治疗RA患者肺疾病发生的相对危险性。Conway等检索1990年1月1日至2013年2月1日之间，PubMed和Cochrane资料库中关于MTX与成人RA安慰剂或活性对照剂的双盲随机对照试验，其中8584参与者符合纳入标准。研究结果发现，MTX所有不良呼吸事件和呼吸道感染的风险增加相关联，但患者肺疾病有关和非感染性呼吸事件的死亡风险并没有明显增加。最终结果发现服用MTX的RA患者较之服用其他药物或生物制剂的RA患者更易发生间质性肺疾病[5]。SSZ治疗具有肺毒性，在治疗RA过程中，会导致患者出现ILD和嗜酸细胞性肺炎。患者临床上常表现为气短，影像学显示肺门淋巴结肿大，肺组织活检显示肺组织形成具有类似结节病的肉芽肿结构[6]。

　　早期关于生物制剂治疗后出现的严重的呼吸道不良事件(SRAEs)个案报道引起人们对生物制剂治疗RA-ILD的关注，这类患者并非使用TNF靶向制剂。目前，这样的决定正确与否尚不明确。考虑到RA的治疗目标是缓解，临床医生面临对这些具有RA-ILD和不受控制的关节疾病的RA患者选择最佳的生物制剂的挑战。但是，没有证据为基础的指导方针指导医生决定是否展开生物治疗，或者选择哪些药物是最合适的。在此，我们回顾了抗肿瘤坏死因子制剂和非靶向TNF-α在RA-ILD生物制剂的相对安全性肺证据。另外，我们提出的基线疾病严重程度的评估框架，以指导治疗的决定，并在治疗期间监测。因为在现有的证据巨大差距，我们也描述了一个研究议程，旨在获取数据，这将有助于指导今后的临床实践[7]。在医疗实践中免疫生物制剂已越来越多的用于治疗自身免疫性疾病。抗TNF疗法常用于难治性自身免疫性疾病，特别是RA。然而，使用这种疗法与其他自身免疫性疾病的风险增加有关。另外，使用抗TNF药物可引起肺部并发症，如结核分枝杆菌和真菌感染，以及结节病和其他间质性肺疾病(间质性肺病)。ILD和抗TNF制剂如依那西普和英夫利昔单抗使用之间存在关联。阿达木单抗属于较新的生物制剂，也被发现可能会诱发或加重已存在的间质性肺病[8]。

　　2 、RA-ILD的病理学分型

　　肺HRCT显示10％～47％的患者可出现间质肺病变，早期可见肺部弥漫磨玻璃样浸润影，随着病情进展，可出现网格状、网结节影，主要累及中、下肺野;晚期出现蜂窝肺表现。病变呈双侧肺野不对称分布，以外带及后基底段明显。尽管也存在一些其他类型，但普通型间质性肺炎(usual interstitial pneumonitis，UIP)和非特异性间质性肺炎(nonspecific interstitial pneumonia，NSIP)是较常见的两种类型，其中UIP形式是RA-ILD的主要组织病理学形式。网格状影伴或不伴蜂窝样囊腔高度提示病理类型为UIP，磨玻璃影多提示病理类型为NSIP[9,10]，其中网状和蜂窝状改变的患者更容易出现呼吸道的改变，现代一般认为普通型预后比特发型更好。其他一些异常改变也很常见如纤维索条状影、肺纹理模糊紊乱、肺结节、肺气肿、支气管扩张、胸膜结节、胸膜增厚。

　　3、 RA-ILD临床表现

　　除了RA自身的多关节肿痛，晨僵，关节畸形等表现外，RA-ILD还会出现一系列呼吸系统的症状，大部分患者起病隐匿，发展缓慢，主要表现为渐进性运动性呼吸困难、干咳、发绀，最常见的是静息或活动后出现呼吸困难，部分患者由于关节功能障碍影响活动，也可能无明显的呼吸困难。疾病加重时可出现发绀、水肿、肺动脉高压等征象。晚期逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，查体可见杵状指、双下肺可闻及Velcro音[11]。

　　4 、RA-ILD诊断

　　RA患者出现ILD出现死亡率增加主要与肺弥散功能降低和肺高血压有关，常见的影像学表现为肺组织结构异常。如ILD导致RA患者的死亡率增加主要由于肺弥散功能和肺动脉高压有关，这就需要定期筛查肺的结构异常。除了X线检查与CT，肺的超声之外，还可以允许肺的非侵入性和无辐射结构监测。在没有临床症状或肺部疾病的RA患者中，利用肺超声频率检测肺结构的异常，经胸的肺超声是一种廉价而安全的工具，用来筛选RA患者的早期肺部结构改变[12]。胸部X线平片是诊断RA-ILD的重要方法，但其误诊率和漏诊率较高。HRCT和PFT均是诊断早期RA-ILD的重要方法，HRCT与临床表现和生理学理论相结合，不需要侵入性活检，常可以确立疾病诊断，已经成为一种监测RA患者肺部病变敏感、有效的方法。Chen等评估HRCT和肺功能测试(PFT)的对隐匿性/无症状ILD的识别能力。对连续纳入实验的RA患者中分析胸部HRCTs对RA-ILD检测的敏感性，根据这些患者有无毛玻璃样混浊，室间隔增厚，网状结构，牵拉性支气管扩张，和/或蜂窝状结构来判断有无RA-ILD。是否合并PFT异常(FEV1预测值百分比、FVC、TLC和/或弥散功能的减少)被用来进一步证实是否存在隐匿性呼吸缺陷。根据HRCT和肺功能异常结果发现61％RA患者的(63/103)被归类为RA-ILD，而39％(40/103)RA患者不存在RA-ILD。57/63 RA-ILD患者在HRCT和肺功能评估的时间内缺乏显著呼吸困难或咳嗽症状。与无RA-ILD的患者相比，RA-ILD患者普遍年龄较大，并有较长的病程，关节疾病活动度提高，存在显著肺功能异常。表明HRCT能够作为一个有效的工具来检测隐匿性/无症状ILD[13]。通过CT对RA-ILD的普通间质性肺炎组织病理学诊断的准确性论证，结果发现利用CT扫描来明确UIP组织病理学类型具有高度敏感和特性性的，因此CT可以精确的判断RA-ILD患者UIP类型的[14]。肺超声的在ILD的检测中的灵敏度支持其作为RA患者ILD的筛查工具，即使是一台门诊使用的袖珍超声机。超声波回声检查法和HRCT之间的强相关性表明LUS可以作为ILD分级和随访的有效工具[15]。

　　5 、RA-ILD治疗及预后

　　RA-ILD的治疗通常包括使用高剂量皮质类固醇，常常联合如硫唑嘌呤(AZA)或麦考酚吗乙酯等免疫抑制剂来治疗。疾病的结果差异很大，常取决于肺疾病的起始类型。需要进一步研究RA-ILD的发病机制以指导今后的治疗[16]。RA-ILD患者随着治疗选择的有限死亡率逐渐增加，通过比较RA-ILD患者、IPF患者以及SSc-ILD患者肺移植后的生存率，结果发现RA-ILD和IPF患者具有相似的生存率。肺移植术能够提高RA-ILD患者生存质量，明显改善RA-ILD最终结果事件[17]。

　　综上所述，RA-ILD常隐匿起病，在临床工作中不能依据呼吸系统表现的有无判定ILD是否存在，胸部CT扫描、肺功能测定是基本的检查手段。对于年龄大、RA病程大于20年、有吸烟史、RA病情严重及高水平抗CCP抗体滴度以及HLA DRB1血清型的RA患者，应及时完善胸部CT扫描及肺功能测定并动态观察，及早诊治RA-ILD，防止漏诊和误诊。对于无明显RA症状的ILD患者，应结合自身抗体检测及胸部CT表现对RA-ILD做出鉴别诊断。针对风湿病和肺病共存的局面就是依据现代循证学证据来解决问题，这其中就包括筛选新病人，监测并选择具有亚临床症状的风湿病治疗，对有急性呼吸症状的患者尽快明确诊断，积极治疗恶化的间质性肺病，改善患者远期终末事件。