易损冠状动脉粥样斑块破裂或蚀损、继发性血栓形成，引起管腔完全闭塞、心肌细胞缺血性坏死，是ST段抬高型心肌梗死( STEMI)的主要发病机制。近年来，随着急诊直接经皮冠状动脉介入治疗( PCI)及抗血小板药物的广泛应用，STEMI患者的死亡率及再梗死率明显降低。但在PCI术中约有4％～12．8％STEMI患者存在明显的冠脉内血栓负荷状态，后者使PCI时增加了以血小板为主要成分的微循环栓塞，即使梗塞相关动脉植入支架、心肌梗死溶栓（TIMI）达到 3级血流时，仍有25％以上心肌组织未恢复正常血流灌注。众多研究证实，在PCI术中应用糖蛋白( GP) Ⅱb/ Ⅲa受体拮抗剂可有效拮抗血小板，减少血栓负荷和继发的远端微循环栓塞，有助于真正恢复冠脉血流和心肌组织水平灌注,进一步提高PCI疗效。但在PCI术中,与标准静脉内给药相比，GPⅡb/ Ⅲa受体抑制剂冠脉内给药TEMI患者的获益是否更多仍存在着争议。
　　一、冠脉内给药GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂可能的作用机制: GPⅡb/ Ⅲa受体活化、与纤维蛋白原交联是血小板聚集的最后共同通路, 这种桥接交联作用使相邻血小板聚集在一起,最终形成血小板血栓。GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂是通过与受体结合,抑制血小板聚集和血栓形成。与经静脉的全身给药方式相比，PCI术中冠脉内给药GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂不需要经过体循环和肝脏代谢，可在短时间内将冠状动脉微循环内的药物浓度提高数百倍,从而充分占据活化血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合位点，有效抑制血小板与纤维原蛋白结合，抑制血小板血栓形成。特别是在STEMI行PCI时，血小板激活达到高峰,冠脉内高浓度GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂可更有效地抑制血小板聚集。此外,STEMI患者直接PCI时冠脉内存在新鲜血栓, 体外试验显示，局部高浓度的阿昔单抗（≥10 μg/ml）可以移除和GPⅡb/Ⅲa受体结合的纤维蛋白原，可能具有溶解新鲜血栓的作用。冠脉内给药增加了闭塞血管的局部血药浓度,有望溶解微血栓、增加冠脉血流、改善微循环心肌再灌注。因此，GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂冠脉内给药即时和远期临床预后获益均应优于静脉内给药。
　　二、直接PCI时冠脉内给药的GPⅡb／Ⅲa受体抑制剂
　　目前，临床上常用的GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂有阿昔单抗、依替巴肽及替罗非班。
　　1、阿昔单抗:既往一些临床研究己经注意到,在急诊PCI的STEMI患者中，与静脉给药相比，阿昔单抗冠脉内给药疗效更好,能显著缩小心肌梗死面积和微血管阻塞范围，增加心肌灌注评分,提高ST段完全回落率，降低肌钙蛋白I水平,但这些发现并未被其他研究所重复。Kanei Y等,选择了4个样本虽小、但质量较高的前瞻性随机临床对照试验进行了荟萃分析,并发表于去年12月的《美国心脏病学杂志》。荟萃分析共纳入了1148例患者, 比较上述两种用药途径的临床疗效。结果显示，阿昔单抗冠脉内给药较静脉内给药死亡率显著降低（1.5％ vs 3.6％，OR 0.44，P=0.04）,患者亚组(接受血栓抽吸术的患者<30％)主要不良心脏事件（MACE）也明显减少(6.1％ vs 16.2％, OR 0.33, p = 0.0004),且更为高危的STEMI患者也能从中获益。最近发表在《美国医学会杂志》上的INFUSE-AMI试验,由6个国家37个中心参与的前瞻性随机临床试验, 共招募了452例患者，均在出现症状后4 小时内就诊，有ST段抬高性心肌梗死，涉及冠状动脉前降支近端或左中段闭塞，无血流或仅有极少血流。根据2×2析因设计，患者被随机分组，接受血栓抽吸+阿西单抗0.25 mg/kg丸注，单纯血栓抽吸，单纯丸注阿昔单抗，或不干预。结果显示，主要终点第30天梗死面积:接受冠脉内丸注阿昔单抗者较未接该治疗者减少15％（中位数：15.1％ vs 17.9％）。阿昔单抗组患者的梗死灶中位重量绝对值也明显更小(18.4 g vs 24 g),而患者是否接受血栓抽吸与第30梗死面积和其他终点无显著差异,即人工血栓抽吸术被证明并不能减少梗死面积。但今年2月,德国学者在Lancet杂志上发表的另一项试验AIDA STEMI的结果却完全不同。AIDA STEMI是一项随机、开放标签、多中心试验, 共纳入2065例既往12小时内发生STEMI的患者，并在直接PCI治疗期间按照1:1比例随机分配给予冠脉内或静脉内阿昔单抗推注（0.25 mg/Kg），继之以12小时的静脉输注（0.125 μg/kg/min）。结果显示，冠脉内阿昔单抗组患者的90天主要复合临床终点发生率与静脉内组患者相似（7.0％ vs 7.6％；OR 0.91；P=0.58）。两组患者在死亡率（4.5％ vs 3.6％；OR 1.24；P=0.36）和心梗复发率（1.8％ vs 1.8％；OR 1.0；P=0.99）方面无显著差异，但冠脉内组新发充血性心衰患者相对较少（2.4％ vs 4.1％；OR 1.0；P=0.99）。两组患者在次要终点(主要终点的发生时间和各个体组分、早期ST段恢复、TIMI血流分级等)也均无显著差异。与既往研究相比出现不同结果的原因可能是，此项研究的患者较为年轻，并且缺血时间较短；冠脉内推注阿昔单抗后即刻出现的血小板受体占有率和血小板抑制率升高并未维持至30分钟时;开放标签试验中的偏倚亦无法排除。AIDASTEMI试验的结果虽然不支持在直接PCI术中常规阿昔单抗冠脉内给药,但由于冠脉内推注阿昔单抗较为安全并可能与充血性心衰发生率降低相关，仍有可能作为首选的给药方式。
　　2、依替巴肽：研究表明, STEMI患者行PCI时冠脉内给药依替巴肽,局部GPⅡb/Ⅲa受体药物结合率明显高于静脉用药,并能增心肌微循环再灌注。Hassan等将376例行直接PCI的STEMI患者随机分成三组，分别接受冠脉内和/或静脉内依替巴肽给药，结果发现冠脉内给药组较静脉内给药组6、12及24个月复合死亡终点事件、再入院及靶血管重建的发生率明显减少。累计复合终点事件发生率冠脉内给药组低于静脉内给药组（2.5％ vs 10.8％，P = 0.029）。
　　3、替罗非班：PCI术中冠脉内应用替罗非班的国外研究相对较少。一项前瞻性随机研究将118例年龄为70岁或70岁以上的ACS患者随机分为替罗非班冠脉内给药组和静脉内给药组。结果显示，替罗非班冠脉内给药组PCI术后即刻的TIMI血流评分和心肌灌注分级(TMPG)显著增高，14天、30天的MACE发生率显著较低。30天时，冠脉内给药组患者的左室射血分数显著高于静脉内给药组。国内文献报道的几个小样本临床研究也均提示，STEMI患者直接PCI时替罗非班冠脉内给药疗效优于标准静脉给药，明显提高病变冠脉PCI即刻和术后30min达到TIMI 3级、TMPG 3级的比例, 降低无复流发生率; 提高术后2h、4h心电图ST段回落指数; 改善术后心肌灌注，降低MACE发生率，且不增加出血的风险。
　　STEMI患者PCI术中GPⅡb/Ⅲa受体抑制剂冠脉内给药的临床试验结果虽然不尽相同，但其安全、即刻疗效明显，在冠脉内血栓负荷状应作为首选的给药方式。