乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）

　　中华医学会妇产科学分会产科学组

　　乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染的主要诊断依据是HBsAg阳性。母婴传播是我国慢性HBV感染的主要原因，故强调对婴幼儿的预防。所有孕妇均需产前筛查乙型肝炎血清学标志物（俗称乙肝两对半），如果孕妇HBsAg阳性，其新生儿是感染HBV的高危人群，除接种乙型肝炎疫苗外，必须在出生后12 h内注射乙型肝炎免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin，HBIG）。为规范我国HBV母婴传播的预防措施，合理预防新生儿HBV感染，传染病学与产科学专家根据国内外公认的研究结果，参考其他国家相关资料，共同制订本指南。
　　一、HBV感染的临床诊断

　　慢性HBV感染是指HBsAg阳性持续6个月以上。如果肝功能正常，称为慢性HBV携带；如果肝功能异常，且排除其他原因，则诊断为慢性乙型肝炎，慢性HBV携带者每6―12个月需复查肝功能和其他必要检查。HBV母婴传播，即HBsAg阳性孕产妇将HBV传给子代，主要发生在分娩过程中和分娩后，而垂直传播（分娩前的宫内感染）感染率<3％…，多见于HBeAg阳性孕妇。
　　检测乙型肝炎血清学标志物，即HBsAg、乙型肝炎表面抗体（抗．HBs）、HBeAg、乙型肝炎e抗体（抗-HBe）以及乙型肝炎核心抗体（抗．HBc），可判断有无感染或有无免疫力，其临床诊断的意义见表1。
　　临床指南

　　病毒复制活跃、病毒载量高的标志，传染性强。抗-HBs是中和抗体，血清抗一HBs水平≥10 mIU／ml即具有保护力。荧光实时定量PCR技术检测HBV DNA水平，可反映病毒载量的高低。然而，30％左右的孕妇HBsAg阳性而HBeAg阴性者（俗称小三阳），甚至少数HBeAg阳性者（俗称大三阳），HBV DNA低于检测下限，即所谓“HBV DNA阴性”，但血液中仍有HBV，具有传染性。因此，孕妇HBsAg阳性时，无论其HBV DNA水平高低，甚至是“阴性”，其新生儿如不采取免疫预防，均有感染的可能性。
　　二、慢性HBV感染者的孕期管理

　　1、妊娠时机：慢性HBV感染妇女计划妊娠前，最好由感染科或肝病科专科医师评估肝脏功能。肝功能始终正常的感染者可正常妊娠；肝功能异常者，如果经治疗后恢复正常，且停药后6个月以上复查正常则可妊娠。抗病毒治疗期间妊娠必须慎重。．干扰素能抑制脍儿生长，使用期间必须避孕。核苷（酸）类似物中，阿德福韦和恩替卡韦对胎儿发育有不良影响或致畸作用口1，妊娠前6个月和妊娠期间忌用。替诺福韦和替比夫定属于妊娠用药B类药瞳]，孕中晚期使用对胎儿无明显影响b拉米夫定属于C类药，但妊娠早、中、晚期用于预防HIV一母婴传播时，不增加新生儿出生缺陷口]。尽管如此，如在使用任何抗病毒药物期间妊娠，须告知患者所用药物的各种风险，同时请相关医师会诊，以决定是否中止妊娠或是否继续抗病毒治疗。
　　2、孕妇随访：慢性HBV感染者妊娠后，必须定期复查肝功能，尤其在妊娠早期和晚期。首次检测肝功能正常者，如无肝炎临床症状，每1～2个月复查1次；如丙氨酸转移酶（ALT）升高但不超过正常值2倍（<80U／L）、且无胆红素水平升高时，无需用药治疗，但仍需休息，间隔1～2周复查；如ALT水平升高超过正常值2倍（>80 U／L），或胆红素水平升高，需请相关专业医师会诊，必要时住院治疗，严重时需终止妊娠。
　　3、孕晚期应用HBIG无预防母婴传播的作用：有学者提出，HBV感染孕妇在孕晚期应用HBIG可预防胎儿的宫内感染，但相关研究存在以下问题：（1）对照组新生儿免疫预防后的保护率仅55％一85％，明显低于公认的保护率，提示对照组没有正规预防；（2）诊断标准不正确，夸大了宫内感染率；（3）部分研究自身前后的结果存在矛盾。另外，孕妇使用HBIG后，新生儿体内并无抗．HBsH o；大猩猩实验和HBV感染者肝移植后预防再感染的研究提示，孕晚期每4周注射200―400 U的HBIG不可能降低HBV病毒量p1；我国也有报道指出该方案并不能减少母婴传播M41。因此，对HBV感染孕妇在孕晚期不必应用HBIG。
　　4、孕期抗病毒治疗的问题：孕妇体内高水平HBV是发生母婴传播的主要危险因素，降低病毒量可减少母婴传播。孕妇HBsAg阳性但HBeAg阴性时，其新生儿经正规预防后，保护率已达98％一100％。因此，对HBeAg阴性的感染孕妇，无需使用抗病毒治疗以预防母婴传播。
　　HBeAg阳性孕妇的新生儿经正规预防后，仍有5％一15％发生慢性HBV感染。虽然，有报道在妊娠中、晚期用拉米夫定或替比夫定治疗可减少母婴传播，研究有的病例数很少，有的对照组新生儿可能没有正规预防，也有经治疗后仍发生母婴传播的情况。因此，目前尚不能将孕妇HBeAg阳性进行常规抗病毒治疗手段以作为减少母婴传播的适应证。
　　以下因素也是孕妇抗HBV治疗需要慎重的理由：（1）核苷（酸）类似物不能清除病毒，停用后病毒将回复到原有水平，甚至更高，甚至诱发严重肝功能损害；（2）长期服药，会加重经济负担，且使病毒变异而产生耐药以及其他副作用；（3）85％～95％的HBeAg阳性孕妇即使不抗HBV治疗，其新生儿经正规预防后也可得到保护；（4）抗HBV治疗通常从孕中、晚期开始，对孕早中期的宫内感染无效。总之，对HBeAg阳性孕妇是否需抗HBV治疗以降低母婴传播，还有待于更多设计严谨、严格对照的大样本、多中心研究。此外，HBV感染者孕期肝功异常并不增加HBV母婴传播的风险，分娩后多数孕妇肝功能将恢复正常。因此，不能对肝功能异常者进行常规抗HBV治疗，应严格掌握抗HBV治疗的适应证。
　　三、剖宫产分娩不能减少母婴传播

　　既往认为，自然分娩时因子宫收缩“挤压”胎盘，促使母体内病毒进入胎儿，引起宫内感染，故而理论上剖宫产能减少HBV的母婴传播。但近期的研究证明，慢性感染孕妇的新生儿经正规预防后，剖宫产与自然分娩的新生儿HBV感染率比较，差异无统计学意义（P>0．05），说明剖宫产并不能降低HBV的母婴传播。因此，不能以阻断HBV母婴传播为目的而选择剖宫产分娩。
　　四、HBV母婴传播的预防

　　接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染最有效的措施，乙型肝炎疫苗的有效成分是HBsAg，诱导人体主动产生抗-HBs而发挥作用。接种第1针疫苗后，多数抗-HBs仍为阴性或低于检测值下限；接种第2针后1周左右，抗一HBs才转为阳性，即开始接种后35～40d对HBV有免疫力；接种第3针可使抗．HBs水平明显升高，延长保护年限。新生儿全程接种后抗．HBs阳转率高达95％一100％，保护期可达22年以上。人体主动产生抗一HBs后，具有免疫记忆，即使抗．HBs转阴，再次接触HBV，机体也能在短时间内产生抗HBs，因此，非高危人群无需加强接种乙型肝炎疫苗。
　　1、足月新生儿的HBV预防：孕妇HBsAg阴性时，无论HBV相关抗体如何，新生儿按“0、1、6个月”方案接种疫苗，不必使用HBIG。
　　孕妇HBsAg阳性时，无论HBeAg是阳性还是阴性，新生儿必须及时注射HBIG和全程接种乙型肝炎疫苗（0、1、6个月3针方案）。HBIG需要在出生后12 h内（理论上越早越好）使用，其有效成分是抗一HBs，肌内注射后15―30 min即开始发挥作用，保护性抗一HBs至少可以维持42～63 d，此时体内已主动产生抗一HBs，故无需第2次注射HBIG。如果孕妇HBsAg结果不明，有条件者最好给新生儿注射HBIG。采取上述正规预防措施后，对HBsAg阳性而HBeAg阴性孕妇的新生儿保护率为98％～100％，对HBsAg和HBeAg均阳性孕妇的新生儿保护率为85％一95％。如果不使用HBIG，仅应用疫苗预防，总体保护率仅为55％～85％。
　　2、早产儿的免疫预防：早产儿免疫系统发育不成熟，通常需要接种4针乙型肝炎疫苗。HBsAg阴性孕妇的早产儿，如果生命体征稳定，出生体质量≥2000 g时，即可按0、1、6个月3针方案接种，最好在I～2岁再加强1针；如果早产儿生命体征不稳定，应首先处理相关疾病，待稳定后再按上述方案接种。如果早产儿<2000g，待体质量到达2000 g后接种第1针（如出院前体质量未达到2000 g，在出院前接种第1针）；1～2个月后再重新按0、1、6个月3针方案进行。HBsAg阳性孕妇的早产儿出生后无论身体状况如何，在12 h内必须肌内注射HBIG，间隔3―4周后需再注射一次。如生命体征稳定，无需考虑体质量，尽快接种第1针疫苗；如果生命体征不稳定，待稳定后，尽早接种第1针；1～2个月后或者体重达到2000 g后，再重新按0、1、6个月3针方案进行接。
　　3、HBV感染孕妇的新生儿母乳喂养：虽然，HBV感染孕妇的乳汁中可检测出HBsAg和HBV DNA脚]，而且有学者认为乳头皲裂、婴幼儿过度吸允甚至咬伤乳头等可能将病毒传给婴幼儿，但这些均为理论分析，缺乏循证医学证据。即使无免疫预防，母乳喂养和人工喂养的新生儿的感染率几乎相同。更多证据证明，即使孕妇HBeAg阳性，母乳喂养并不增加感染风险。因此，正规预防后，不管孕妇HBeAg阳性还是阴性，其新生儿都可以母乳喂养，无需检测乳汁中有无HBV DNA。
　　4、HBsAg阳性孕妇的新生儿随访：健康孕妇的新生儿，无需定期检查乙型肝炎血清学标志物。HBsAg阳性孕妇的新生儿，需随访乙型肝炎血清学标志物，且选择适当时间，目的在于明确免疫预防是否成功，有无HBV感染，以及是否需要加强免疫。检测脐带血或新生Jhgl,周血中HBsAg和HBeAg，阴性也不能排除母婴传播，因为HBV感染的潜伏期较长；阳性也不能确诊宫内感染或围产期感染，因为HBsAg、HBeAg以及相关抗体可通过胎盘进入胎儿。此外，新生儿接种疫苗后2～3周内也可出现血清HBsAg阳性怛…。因此，对无肝炎症状的新生儿，不建议在6月龄前检测HBV血清标志物。
　　随访的适当时间是第3针疫苗后1个月（7月龄）至12月龄；如果未随访，12月龄后仍需随访。7月龄时机体对乙型肝炎疫苗的应答反应最强，抗．HBs滴度最高，检测结果有：（1）HBsAg阴性，抗一HBs阳性，且>100mU／ml，说明预防成功，应答反应良好，无需特别处理；（2）HBsAg阴性，抗．HBs阳性，但<100 mU／ml，表明预防成功，但对疫苗应答反应较弱，可在2―3岁加强接种1针，以延长保护年限；（3）HBsAg和抗．HBs均阴性（或<10 mU／m1），说明没有感染HBV，但对疫苗无应答，需再次全程接种（3针方案），然后再复查；（4）HBsAg阳性，抗一HBs阴性，高度提示免疫预防失败；6个月后复查HBsAg仍阳性，可确定预防失败，已为慢性HBV感染。预防成功后，无需每年随访。对HBeAg阳性母亲的子女，隔2～3年复查；如果抗一HBs降至10 mU／ml以下，最好加强接种l针疫苗；10岁后一般无需随访。
　　5、预防HBV母婴传播的其他事项：如果育龄妇女孕前筛查乙型肝炎血清学标志物均阴性，最好在孕前接种乙型肝炎疫苗（10斗g或20斗g）。若在接种期间妊娠，无需特别处理，且可完成全程接种，因为乙型肝炎疫苗对孕妇和胎儿均无明显的不良影响。对孕期没有筛查HBsAg，或无法确定孕妇HBsAg阳性还是阴性时，最好对新生儿注射HBIG；如有乙型肝炎家族史，强烈建议对新生儿注射HBIG。孕妇HBsAg阴性，但新生儿父亲HBsAg阳性时，通常因照料新生儿而与其密切接触，增加其感染的风险，因此，新生儿最好注射HBIG；精液不能引起胎儿感染HBV。同样，其他家庭成员HBsAg阳性，如果与新生儿密切接触，新生儿最好注射HBIG。
　　HBIG为血制品，最好在产妇分娩前完成知情同意并签名，避免延误使用。妇产科病房最好能备有HBIG，使夜间、周末或节假13出生的高危新生儿能及时获得正规预防。HBV感染孕产妇的新生儿皮肤表面很可能存在HBV，在进行任何有损皮肤的处理前，务必清洗、充分消毒皮肤，并先注射HBIG，再进行其他注射治疗等。HBV感染孕妇羊水穿刺，若HBeAg阴性，并不增加新生儿HBV母婴传播的风险陋蚓，若HBeAg阳性，是否增加胎儿感染的风险研究较少，还有待进一步研究。
　　五、新生儿乙型肝炎免疫预防要点

　　1、孕妇产前都需要检测乙型肝炎血清学标志物：HBsAg阳性，说明已经HBV感染，有传染性；HBeAg阳性，传染性强；抗一HBs阳性，对乙型肝炎有免疫力。

　　2、孕妇HBsAg阴性：新生儿按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗，即出生24 h内、1个月和6个月分别接种1针；不必再注射HBIG。
　　3、孕妇HBsAg阳性：新生儿出生12h内，肌内注射1针HBIG；同时按0、1、6个月3针方案接种乙型肝炎疫苗。
　　4、HBsAg阳性孕妇的母乳喂养：新生儿正规预防后，不管孕妇HBeAg阴性还是阳性，均可行母乳喂养。
　　5、分娩方式与母婴传播：剖宫产分娩不能降低HBV的母婴传播率。
　　6、早产儿：出生体质量≥2000 g时，无需特别处理。体质量<2000 g时，待体质量达到2000 g后注射第一针疫苗，然后间隔1―2个月后再按0、1、6个月3针方案执行。孕妇HBsAg阴性，早产儿健康状况良好时，按上述处理；身体状况不好时，先处理相关疾病，待恢复后再行疫苗注射。孕妇HBsAg阳性，无论早产儿身体状况如何，12 h内肌内注射1针HBIG，间隔3―4周后需再注射1次；出生24 h内、3～4周、2―3个月、6―7个月分别行疫苗注射，并随访。
　　7、其他家庭成员HBsAg阳性：如果新生儿与HBsAg阳性成员密切接触，就必须注射HBIG；不密切接触，不必注射。
　　8、HBsAg阳性孕妇的新生儿随访：7―12个月时，检测乙型肝炎血清学标志物。若HBsAg阴性，抗一HBs阳性，预防成功，有抵抗力；若HBsAg阴性，抗．HBs阴性，预防成功，但需再接种3针疫苗方案；若HBsAg阳性，预防失败，成慢性感染者。
　　9、其他注意事项：任何有损皮肤黏膜的操作前，必须充分清洗、消毒后再进行。
　　10、HBsAg阳性孕妇是否行抗HBV治疗以降低母婴传播率：HBeAg阴性时，无需抗病毒；HBeAg阳性时，是否应抗HBV治疗尚无定论，需严格的多中心对照研究。