神经病理性疼痛是指由中枢或外周神经系统损伤或疾病引起的疼痛综合征。传统观念认为神经病理性疼痛与其他感觉现象一样，是由单纯的神经元功能改变引起的。但是胶质细胞对疼痛具有放大作用这一发现改变了传统观念。自从1994年Garrison等将胶质细胞与疼痛联系起来，有些不能用“神经元模式”解释的神经病理性疼痛现象如感染性疾病 （艾滋病）的无损伤痛，超越病损部位的超领域触痛，病损部位对侧正常组织出现的镜像痛逐渐找到合理的解释。随着研究的深入，充分的证据显示脊髓胶质细胞激活是病理性疼痛发生和持续的关键因素。胶质细胞激活是产生神经病理性疼痛的强大“驱动力”。这一发现不仅使我们能更好地解释由各种病因引起的神经病理性疼痛，并为研制以胶质细胞为靶点的治疗神经病理性疼痛的药物提供了新的思路和方法。
　　1、　神经病理性疼痛过程中神经元的改变
　　疼痛的传导路径一直被认为由简单的神经元链构成。感觉神经将从身体获得的疼痛信息传递至脊髓的背角神经根，再由背角神经根将信息传递到大脑。在神经病理性疼痛研究过程中发现慢性疼痛与神经元功能的可塑性改变密切相关[ 1 ]。疼痛神经元自发传递神经冲动引起致痛神经递质的释放。神经元的钙通道发生改变增加细胞的兴奋性。通过对控制神经元高兴奋性的抗惊厥药物（如加他喷丁和卡马西平）的研究发现，此类药物并不能完全有效地治疗神经病理性疼痛。使用加他喷丁的患者平均每3. 7～4. 1人中只有一人的疼痛可减轻50％[ 2 ]，使用卡马西平也同样不理想。所以认为在神经病理性疼痛的发生和持续过程中，神经元的确发生很多可塑性改变，但这不是人类慢性疼痛的病理基础。据研究显示胶质细胞对神经元活性改变作出反应参与调节神经病理性疼痛[ 3 ]。
　　2、　胶质细胞激活与致痛因素
　　有研究表明，神经性疼痛刺激能激活胶质细胞，这些刺激包括皮下炎症，皮下免疫反应，周围神经损伤，脊神经横断，脊髓损伤，脊髓免疫激活[ 4 ]。而治疗神经性疼痛的药物同时也能影响胶质细胞的激活状态，例如长期使用吗啡治疗的病人体内胶质细胞活性标志物明显增多[ 5 ]。胶质细胞还能被一些物质生理性激活，它们是脊髓背角痛觉传递神经元末梢释放的P物质（ SP） 、兴奋性氨基酸（EAA） 、ATP； 痛觉传递神经元释放的一氧化氮 （NO） 、前列腺素（ PGs） 、趋化因子。被激活的胶质细胞能释放兴奋痛觉神经元的物质，如反应性氧体系（ ROS） 、NO、PGs、花生四烯酸、EAAs、生长因子。这些物质又能增加脊髓背角感觉神经元释放疼痛神经递质[ 6 ]。胶质细胞形成正反馈回路，反复释放疼痛介质。胶质细胞是一组免疫活性细胞，当病毒和细菌入侵时，它表达特异性受体并与配体结合，激活胶质细胞。被激活的胶质细胞与其他免疫细胞一样，释放被称为前炎性细胞因子的免疫蛋白，包括IL -1β， IL - 6， TNF - α。据报道，这些免疫蛋白与通常的非病理性疼痛没有关系，而通过对脊神经的作用参与病理性疼痛的发生。给予前炎性细胞因子拮抗剂能有效抑制病理性疼痛[ 7 ]。脊髓中给予前炎性细胞因子也可以诱发病理性疼痛。
　　3、　胶质细胞激活对病理性疼痛的影响
　　有关胶质细胞激活抑制剂的实验证明胶质细胞激活是病理性疼痛发生的必需条件。Paulsen[ 8 ]等报道Fluorocitrate通过抑制胶质细胞内乌头碱的活性阻断其代谢活性。Miller和Milligan等发现Fluorocitrate阻断脊髓胶质细胞的激活，可抑制各种病因引起的病理性疼痛，而对急性疼痛没有作用。Tikka和Koistinaho[ 9 ]发现给予选择性神经兴奋物质（激活胶质细胞释放）抑制剂Minocycline能阻断病理性疼痛的进一步发展。Andine和Shinoda等报道，胶质细胞活性调节剂Propentofylline能抑制谷氨酸释放，减少神经生长因子分泌，削弱神经损伤诱导的胶质细胞活性标志物巨噬细胞免疫抗原复合体（Mac - 1 ） 的mRNA 和胶质原纤维酸性蛋白 （GFAP）的上调，同时减轻腰部脊神经背角OX - 42 （小胶质细胞标志物） 和GFAP 的免疫染色。Raghavendra[ 10 ]等报道，脊髓注射Propentofylline 能有效减轻大鼠L5脊神经横段诱发的触诱发痛和高敏感痛，呈剂量依赖性，同时明显减少腰段胶质细胞激活和前炎性细胞因子的释放。
　　4、　胶质细胞激活对病理性疼痛影响的可能机理
　　胶质细胞激活产生和释放大量兴奋性神经物质，包括大量细胞因子、炎性介质和神经活性物质，如ROS、NO、PGs、EAAs、ATP、花生四烯酸、TNF、神经生长因子、白细胞介素等。过量的这些物质积聚在神经突触敏化神经元，使病理性疼痛进一步发展和持续。通过抑制胶质细胞激活，可阻断这一系列复杂的反应过程。前炎性细胞因子家族成员IL - 1β、IL - 6、TNF-α对病理性疼痛的发生和持续起着举足轻重的作用。作为典型的脊髓中的免疫信号，前炎性细胞因子具有双向性调节作用，可通过与特异性受体结合激活胶质细胞和神经元。前炎性细胞因子可改变细胞膜上的钠、钙通道的通透性，迅速提高神经元的兴奋性，诱发疼痛产生。各种实验报道都显示阻断前炎性细胞因子活性能阻断各种病因（包括组织炎症，周围神经炎症，周围和脊神经损伤，脊髓炎，脊髓损伤）造成的病理性疼痛进程[ 11 ]。鞘内注射前炎性细胞因子抑制剂，能有效减轻病理性疼痛。上述结果显示脊髓胶质细胞对周围神经、大脑和脊髓免疫激活的信号作出反应而被激活，产生和释放的致痛物质，经过一系列生化和病理反应，最后通过兴奋疼痛传递神经元诱发病理性疼痛。
　　5、　胶质细胞激活与胶质细胞―――神经元的双向信息传递
　　在活体中，神经元释放神经递质和神经调质，包括EAA、NO、SP、GPs、ATP等。这些物质在兴奋痛觉传导通路上的神经元的同时激活胶质细胞[ 12 ]。传统的神经递质少部分通过激活胶质细胞产生疼痛效应。趋化因子是一种新的神经元―――胶质细胞传导信号，神经元激活释放趋化因子，在脊髓中与小胶质细胞表达的特异性受体结合从而激活小胶质细胞，产生和释放神经兴奋性物质IL - 1β和NO，诱发神经病理性疼痛。Watkins[ 13 ]等报道脊髓注射趋化因子诱发神经病理性疼痛，注射趋化因子受体拮抗剂却能抑制神经病理性疼痛。Araque[ 14 ]等研究发现星型胶质细胞可以通过 “间隙接头”相互传递信息。这种兴奋性的传播激活远距离的胶质细胞，使它们释放兴奋性神经递质。目前，在动物模型研究中发现这种间隙接头主要存在于脊髓的星型胶质细胞中，极少数存在于神经元。在鞘内应用间隙接头分离剂，确实能够阻断疼痛的扩散。所以，星型胶质细胞的间隙接头传递功能可能为身体健康部位出现的异常疼痛提供了新的解释途径。
　　6、　结语
　　综上所述，传统的把胶质细胞仅仅看作是“神经元的管家”的“神经元中心”疼痛论已经被否定，对胶质细胞与疼痛关系的深入认识，为疼痛领域的研究工作增加了新的活力。首先，它为研制治疗神经病理性疼痛的药物提供了新的靶点。其次，疼痛不是一个仅仅依靠神经元改变来解释现象的神经科学领域，胶质细胞与神经元之间的信息传递作用对认知、记忆和神经元结构改变产生影响。胶质细胞对神经元可塑性的功能性调节作用引起神经元活性改变，最终导致神经病理性疼痛。总之，胶质细胞激活虽不能直接引起肌肉收缩或产生意识，但是它却足以引发神经病理性疼痛，是神经病理性疼痛产生和持续的必需要素。对胶质细胞激活与神经病理性疼痛关系的深入研究，将会为慢性疼痛的治疗指出一个与传统方法完全不同的新方向，其中的许多问题值得我们继续去探讨。