晚期肺癌维持治疗

　　概念：

　　目前维持治疗的概念分为两种：继续维持治疗和换药维持治疗。

　　继续维持治疗是指一线治疗4-6周期后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。

　　换药维持治疗指一线治疗4-6周期后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线方案中的药物进行治疗。理想的维持治疗药物应具备单药有效、副反应低、使用方便等特点。

　　化疗药物用于维持治疗

　　2008年Ciuleanu等在ASCO年会上发表一项评价培美曲塞维持治疗的随机、双盲、多中心III期临床研究(JMEN)。2009年Belani等报道了该项研究最终结果，培美曲塞维持组的中位生存期(OS)优于安慰剂组(13.4个月与10.6个月，死亡风险下降21％，其中非鳞癌患者生存期获益更明显( 15.5个月与10.3个月)，死亡风险下降30％，因此认为晚期非小细胞肺癌一线化疗获益后采用“培美曲塞”维持治疗是一种新的治疗模式，尤其是对于非鳞癌患者。由于此项研究设计科学，并获得了生存期延长，美国及欧盟批准培美曲塞用于铂类治疗后疾病无进展的非鳞癌患者的维持治疗，并在NCCN指南中被推荐，维持治疗终于迎来了一缕曙光。

　　靶向治疗用于维持治疗

　　靶向药物由于具有副反应小和服用方便等优点，在维持治疗的研究中更加引起人们的关注。

　　2009年意大利学者Cappuzzo等)在ASCO年会报告了厄洛替尼维持治疗的多中心III期研究（SATURN）的初步结果，随后在当年世界肺癌大会及欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会对试验结果进行了补充。结果显示，厄洛替尼组的PFS较安慰剂组显著延长（12.3周与11.0周）；OS维持组也得到延长，分别为12.0个月与11.0个月，尤其非鳞癌患者维持组生存期延长更多，维持组（272例）为个13.7月，安慰剂组（257例）为10.5个月。亚组分析显示，不同性别、不同病理类型、不同人种、不同吸烟状况以及EGFR野生型或突变型的患者都可以从厄洛替尼维持治疗中获益。另外维持治疗也延缓了患者疼痛的发生和止痛药的应用。厄洛替尼维持治疗的安全性良好。SATURN研究的阳性结果使人们对维持治疗有了进一步的认识。鉴于SATURN的研究，2010年NCCN指南推荐晚期NSCLC一线化疗后没有进展的患者可以厄洛替尼换药维持治疗。

　　今年ASCO年会上我国学者张力也报告了一项吉非替尼维持治疗的III期临床研究（INFORM），这项研究有中国27个肿瘤中心参加，结果显示，吉非替尼组PFS明显长于对照组（4.8个月与2.6个月），维持组疾病进展风险下降了58％，OS尚未公布。患者耐受性良好。入组患者中79例进行了EGFR检测，突变率38％；有突变的患者中吉非替尼组与对照组的PFS分别为16.6个月和2.7个月，风险比0.16，所以EGFR突变患者获益更大，但因样本量小，仍需进一步验证。

　　维持治疗的临床选择

　　目前晚期非小细胞肺癌的治疗指南推荐一线治疗4-6周期后，可选择观察或维持治疗。如果一线治疗结束，决定选择维持治疗时，除了考虑患者的一般状况、患者意愿和经济条件这些主要因素外，在具体药物选择上也要根据患者具体情况合理选择和权衡利弊。

　　化疗药物的选择：2011年NCCN指南推荐（2B类）培美曲塞维持治疗可用于非鳞癌患者继续维持治疗和换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可使生存期延长2.8个月，尤其是非鳞癌患者可使生存期延长5.2个月，所以在选择化疗药物维持时，对于非鳞癌患者，培美曲塞应为首选。

　　靶向药物的选择

　　2011年NCCN指南推荐（2B类）在含铂两药方案一线化疗4-6周期后，可以厄洛替尼换药维持治疗。临床试验显示与安慰剂相比，厄洛替尼维持治疗使生存期延长1个月(12.0个月与11.0个月)，相对于静脉注射靶向药物，厄洛替尼具有口服方便、副作用低、不需要住院等优点，所以临床上是否采用厄洛替尼维持要根据患者具体情况决定。由于厄洛替尼生存期延长优势不大，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）今年6月发布指南称，不确定厄洛替尼在其昂贵费用下是否能给患者带来足够获益，故不推荐其用于维持治疗。关于厄洛替尼维持治疗，我们期待更多的临床试验来验证。

　　贝伐单抗和西妥昔单抗均作为NCCN推荐用于继续维持治疗，由于不是换药维持，一线要与化疗联合4-6周期，非常昂贵的费用、给药的不方便和不能忽视的非血液毒性等，虽然是1类推荐，在我国目前国情下可能只有极少数人能选择。在患者选择上贝伐单抗用于非鳞癌，西妥昔单抗适用于EGFR高表达患者。

　　有3项临床试验显示，与观察组或安慰剂组相比，吉非替尼维持治疗能延长无疾病进展生存期1.2-2.2个月，有一项研究发现腺癌患者生存期得到延长，我国张力报道的另一项研究分析发现EGFR突变患者的无疾病进展生存期延长非常明显(16.6个月与2.7个月)。虽然试验无生存期获益，由于吉非替尼具有与厄洛替尼同样的优点，并且费用相对更低，所以对于特殊人群，如腺癌、女性和不吸烟等EGFR突变高发人群，吉非替尼维持治疗可以作为一种选择。