讨论：

　　概要

　　在美国，肺癌是癌症死亡的主要原因。2005年估计中国肺癌的新发病例大约有500,000例（男性约330,000例，女性约170,000例）。※2008年美国肺癌和支气管癌的新发病例估计有215,020例（男性114,690例，女性100,330例），死亡161,840例（男性90,810例，女性71,030例）。只有15％的患者在确诊肺癌后能生存5年或以上。肺癌的常见症状包括咳嗽、呼吸困难、体重下降和胸痛。有症状的患者更有可能存在慢性阻塞性肺病。

　　吸烟是肺癌的主要危险因素，在所有的肺癌死亡中，85％可归因于吸烟。随着每天吸烟支数以及吸烟年数的增加，患肺癌的危险增加。除了主动吸烟的危害之外，被动吸烟患肺癌的相关危险也增加。氡气是镭的衰变产物，有放射性，是肺癌发病的第二大原因。这种同位素的衰变可以产生一些释放α粒子的物质，这些物质可破坏细胞，从而增加细胞恶变的可能。石棉是一种已知的能致癌的无机化合物，它可以分裂为空气传播的碎片，暴露于空气中的石棉纤维会增加人们尤其是吸烟人群罹患肺癌的危险。据估计约有3％-4％的肺癌发病是由于暴露于石棉。除此之外，其他能的危险因素包括反复发作的肺部感染，肺结核继发疤痕形成，家族史以及暴露于双（氯甲基）乙醚、多环芳香烃、铬、镍、有机砷化合物等其他致癌物。

　　预防和筛查

　　肺癌是一种独特的疾病，烟草工业是它的病因。85％以上的肺癌是主动吸烟或被动吸烟所致。根据美国医事总署的报告，主动吸烟和被动吸烟都可以导致肺癌。主动吸烟与肺癌的这种因果关系也存在于其他肿瘤中，比如食管癌、口腔癌、喉癌和咽癌。吸烟几乎可以损伤全身的每一个器官。和吸烟者生活在一起的人群罹患肺癌的风险上升20％-30％.烟草中还含有高度成瘾性物质尼古丁，这使问题进一步复杂化。肿瘤医生应该鼓励患者戒烟，尤其是癌症患者。通过改变行为联合促进戒烟药物的计划对戒烟很有用。

　　Varenicline是一种新的戒烟药物，其他戒烟品包括尼古丁替代品（如口香糖、吸入剂、鼻腔喷雾、贴片）以及bupropion。研究表明varenicline优于bupropion。然而，近30％的患者在使用varenicline期间会出现恶心，而且大多数受试者即使用了varenicline也没能把烟戒掉。使用varenicline还会出现神经精神症状，FDA就此已发布警告。

　　肺癌仍然是世界范围内肿瘤死亡的首要原因，而肺癌疗效得不到提高的主要障碍是诊断时病期已晚。由于认识到局限期的肿瘤有可能被治愈，筛查和早期检测似乎对其他实体瘤（如乳腺癌、宫颈癌、结肠癌和前列腺癌）的生存有利，因此应进行肺癌的普查。据报道用螺旋CT进行肺癌筛查的前期研究结果令人可喜，新诊断出的肺癌病例中80％以上为I期。国家肺癌筛查试验（NLST,ACRIN方案A6654）是一项随机对照研究，有5万正在吸烟或既往吸烟的烟民参加，目的是比较螺旋CT和胸片进行肺癌筛查的风险和获益。NLST现已关闭，数据收集工作将于2009年完成。

　　国际早期肺癌行动计划（I-ELCAP）已经在评估每年进行螺旋CT筛查是否能增加有肺癌危险因素的患者早期肺癌的检出率。I-ELCAP的数据表明每年进行低剂量CT筛查可以检出I期肺癌。I期肺癌患者如果立即进行手术切除肿瘤，其10年生存率达92％，然而所有未治疗的I期患者将在5年内死亡。筛查能够增加早期肺癌的诊断率，从而使患者获得很好的生存结果。然而，尚未有资料最终证明筛查能够降低肺癌的死亡率，这一点希望能够通过NLST得到解答。

　　NCCN专家组目前并不推荐在临床实践中常规进行CT筛查。现有数据不一致，因此有必要通过正在进行中的全国性试验获得结论性数据，明确低剂量CT用于肺癌筛查的益处和风险。专家组建议有肺癌高危因素的人参加旨在评估CT筛查的临床试验。对于不能参加临床试验或不适合参加实验的高危人群，则建议前往优秀的癌症中心寻求专业医生的意见（包括放射学、病理学、细胞学、胸外科的意见以及肺癌治疗的一般性建议），探讨CT筛查的潜在风险和益处。如果进行筛查，应该遵循I-ELCAP的筛查规程。

　　分类和预后因素

　　基于肺癌的生物学特性、治疗和预后，世界卫生组织（WHO）将其分为两大类：非小细胞肺癌和小细胞肺癌。NSCLC占所有肺癌病例的85％以上，它主要包括2种类型：（1）非鳞状细胞癌（包括腺癌、大细胞癌、其他细胞类型）；（2）鳞状细胞（表皮样）癌。腺癌是美国最常见的肺癌类型，也是非吸烟患者中发生率最高的类型。基因表达谱检测（采用DNA微阵列）发现了肺腺癌的亚型（即，支气管腺癌、鳞腺癌、大细胞腺癌），这些亚型与分期特异的生存期和转移模式有关。支气管腺癌与早期肺癌生存期延长有关，鳞腺癌与晚期肺癌生存期延长有关。

　　某些预后因素可提示NSCLC患者的生存情况。提示预后好的因素包括诊断时为早期，体力状态（PS）好（ECOG评分0、1或2），无明显体重下降（不超过5％）和女性。年龄和组织学类型对预后意义不大。包括抑癌基因（p53）突变、k-ras癌基因活化和其他生物学标记物在内的生物学预后因素可能对不良预后的预测有重要价值。I期肺腺癌患者如有象k-ras癌基因活化之类的特殊基因异常，则预后差，无病生存期短。

　　肺癌的病理学评估

　　病理学评估的目的是进行肺癌分类，确定侵犯范围和手术切缘情况，确定可能能够预测对表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）敏感和耐药的分子水平异常。术前的评估包括检查下述方法之一获得的标本：支气管刷检、支气管灌洗、细针穿刺活检（FNA）、粗针活检、支气管腔内活检和经支气管活检。此外，行纵隔淋巴结取样来评估分期和选择治疗。术中取肺叶切除术或全肺切除样本来确定手术边缘的状况，对术中偶然发现的结节进行诊断，或对区域淋巴结进行评估。术后的病理学评估为肿瘤分型、分期和预后因素提供了病理学依据。手术标本的病例报告应包括参照WHO的肺癌组织学分类标准。

　　细支气管肺泡癌（BAC）是肺腺癌的一个重要的亚型，而且由于肺癌中EGFR突变与支气管肺泡分化有关，BAC受到了越来越多的重视；实验数据提示吉非替尼和厄洛替尼对BAC患者有效。BAC只包括那些肿瘤细胞沿着肺泡结构扩散（鳞片状扩散）的非浸润性肿瘤。单纯的BAC无基质、胸膜或淋巴间隙的侵犯。BAC分为3个亚型：1）粘液型，2）非粘液型，3）混合型或未确定型。非粘液型BAC表达甲状腺转录因子-1（TTF-1）。粘液型BAC表达CK20和CK7，但是据报道缺乏TTF-1的表达。BAC通常CK7+而CK20-，结直肠腺癌肺转移CK7-而CK20+，故两者可借此鉴别。粘液型BAC通常CK7+/CK20+。CDX-2是肠道来源腺癌的一个高度特异和敏感的标记物，可用于鉴别粘液型BAC和胃肠道肿瘤肺转移。

　　免疫组化染色

　　免疫组化在鉴别恶性胸膜间皮瘤和肺腺癌方面极具价值。常规应用4种标记物的组合，其中2种在胸膜间皮瘤为阳性，另2种为阴性（而腺癌阳性）。癌胚抗原（CEA）、B72.3、Ber-EP4和MOC31在胸膜间皮瘤染色阴性，而腺癌染色为阳性。胸膜间皮瘤对WT-1、钙结合素、D2-40和细胞角蛋白5/6染色敏感，呈特异性表达。因此免疫染色可用于鉴别原发性肺腺癌和肺的转移性腺癌，鉴别腺癌和恶性胸膜间皮瘤，确定肿瘤的神经内分泌状况。TTF-1是包含同源结构域的一种转录因子，能够调节肺表面活性物质相关蛋白A（SPA）、肺表面活性物质相关蛋白B（SPB）、肺表面活性物质相关蛋白C（SPC）、Clara细胞抗原和T1α的组织特异性表达。

　　大多数原发性肺腺癌TTF-1阳性，而肺的转移性腺癌TTF-1几乎均阴性，所以TTF-1对于鉴别原发性和转移性腺癌很重要。甲状腺癌患者的TTF-1阳性，甲状腺球蛋白阳性，而肺癌患者甲状腺球蛋白阴性。原发性肺腺癌通常CK7+而CK20-，结直肠腺癌肺转移CK7-而CK20+，故二者可借此鉴别。CDX-2是转移性胃肠道肿瘤的一个高度特异和敏感的标记物，可用于鉴别原发性肺癌和胃肠道肿瘤肺转移。检测嗜铬素（抗体与细胞浆神经内分泌颗粒作用）和突触素（抗体与细胞膜糖蛋白作用）可用于诊断肺的神经内分泌肿瘤。所有的典型和不典型类癌均为嗜铬素和突触素染色阳性，而小细胞肺癌中25％染色阴性。

　　几乎所有SCLCs对角蛋白、表皮膜抗原和TTF-1有免疫反应。许多SCLCs的神经内分泌分化标记物，如嗜铬素A、神经特异性烯醇酶、神经细胞粘附分子（NCAM）以及突触素，染色阳性。然而，仅凭这些标记物无法区分SCLC和NSCLC，因为约10％的NSCLCs对至少一种上述的神经内分泌标记物有免疫反应。

　　临床分期

　　国际肺癌分期系统已经美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）修订并被采用。

　　尽管同侧转移定义为M1，但手术前很难发现。有关肺癌肺内转移的医学文献很少，但肺内转移常见于合并其他部位远处转移的患者。

　　病理学分期既包括临床分期中无创性检查内容（如病史、体检、影像学检查），也包括那些有创性的分期手段（如开胸术、纵膈镜检查切除淋巴结）。

　　1996-2004年，肺癌的总体5年相对生存率为15.2％[数据来自美国17个SEER（检测、流行病学和最终结果）数据库地理区域]。在肺癌和支气管癌病例中，16％确诊时肿瘤仍局限于原发部位（局限期）；25％确诊时肿瘤已扩展至区域淋巴结或直接侵犯周围组织；51％确诊时肿瘤已发生转移（远处转移）；其余8％分期信息不明。相对应的5年相对生存率为：局限期49.5％，区域转移者20.6％，远处转移者2.8％，分期不明者8.3％。但是，这些数据包含了小细胞肺癌，而后者的预后更差。病理分期为I期的NSCLC行肺叶切除术后，其5年生存率达45％-65％，这取决于患者是处于IA期还是IB期，以及肿瘤的生长部位。另一项在I期患者中开展的研究（n=19,702）发现：82％的患者接受了手术切除，其5年总生存率为54％；而未治疗的I期NSCLC患者的5年生存率仅6％。拒绝手术（尽管并不推荐）的I期患者中，78％在5年内死于肺癌。

　　注意，IASLC（国际肺癌研究协会）已经提出一套新的肺癌分期系统。修改后的分期方案（第七版）将由AJCC于2009年出版。目前已出版

　　预后和预测生物标记物

　　几种生物标记物可以作为NSCLC的预后判断和疗效预测标记物。在这些生物标记物中，以下标记物的证据最为有利：表皮生长因子受体（EGFR）、核苷酸剪切修复复合体（ERCCC1）的5’核酸内切酶、原癌基因Kirsten-Rous肉瘤病毒（K-ras）、核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1）。预后生物标记物就是一种可以预示患者生存（与所接受的治疗无关）的生物分子；也就是说，这种生物分子是肿瘤固有侵袭性的指标。预测生物标记物是预示疗效的生物分子；即，在对患者转归的影响中，这种生物公子与治疗之间存在交互作用。

　　出现EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变似乎不能判断NSCLC患者的生存预后（与治疗无关）。然而，EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变可以预测接受EGFR-TKI治疗的受益情况。与ERCC1低水平相比，ERCC1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。同时，ERCC1高表达还预示含铂化疗效果不佳。与无K-ras突变相比，携带K-ras突变预示NSCLC患者的生存结果较差（与治疗无关）。K-ras突变还预示铂类/长春瑞滨化疗或EGFR-TKI治疗无效。与RRM1低表达比较，RRM1高水平预示NSCLC患者的生存结果更佳（与治疗无关）。同时，RRM1高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果较差。

　　EGFR突变、基因拷贝数和EGFR表达水平

　　EGFR是一种跨膜受体，EGF结合于胞外结构域即形成受体二聚体并激活胞内酪氨酸激酶结构域，引发激酶自磷酸化和下游分子的磷酸化，激活包括增殖和存活在内的多种细胞功能。近80％-85％的NSCLC患者可检测到EGFR，其表达水平在一个连续的范围中差异很大。

　　目前有3种不同的方法用于明确肿瘤细胞的EGFR状态，这些方法包括分析基因突变、检测基因拷贝数和EGFR表达水平。最常见的EGFR突变为外显子19缺失（E19del）和外显子21 L858R突变，二者都会导致酪氨酸激酶结构域活化，且都与肿瘤对小分子TKIs（厄洛替尼、吉非替尼）的敏感度相关。这些突变见于近10％-15％的白种人NSCLC患者及30％-40％的亚洲患者。

　　EGFR突变19del和L858R的预后作用尚不明确，因为多数研究报道仅限于接受积极治疗措施的患者。在一项二线应用吉非替尼对比安慰剂的随机试验中，Tsao等检测了177例患者的基因突变状态，40例患者检测到突变，其中20例为E19del或L858R。该实验未发现突变状态与基因拷贝数或标准免疫组化法检测的蛋白表达之间存在关联。在安慰剂对照组，19例患者携带任一EGFR突变，其总生存期与44例无突变者似乎无差别。一项关于患者接受一线化疗联合或不联合厄洛替尼的回顾性研究发现，所有突变患者（N=11）的总生存期（>20个月，P5 cm但≤7 cm

　　T3 >7 ClYI；肿瘤侵犯胸壁、膈、心包、纵隔胸膜或肿瘤位于主气管、距隆突。