原发性肝癌(primary hepatic carcinoma PHC)是世界卫生组织公布的十大恶性肿瘤之一,全世界每年新发及死亡病例约占所有恶性肿瘤的5.4%。最新的流行病学调查结果显示,其发病率及死亡率均有上升趋势。原发性肝癌是一种与炎症密切相关的恶性肿瘤,炎症在肝癌的发生和转移过程中具有促进作用。
Rudolph Virchow第一次提出炎症在恶性肿瘤进展中起一定的作用,认为慢性炎症可促进肿瘤的生长;随后Wiemann B证明:通过给患者注射化脓性链球菌和粘质沙雷菌引起的急性炎症可使部分患者的恶性肿瘤退化。目前炎症与肿瘤关系的研究成为热点。
大量流行病学调查提示:炎症是导致肿瘤发生或促进肿瘤发展的最主要因素之一,约20%的恶性肿瘤由炎症诱发或促进。炎症与肿瘤发展的多个环节相关,包括肿瘤细胞形成、进展、逃逸、增生、浸润、血管生成、转移。炎症引起恶性肿瘤的分子和细胞机制尚未完全明确,有研究认为:炎症发生后,炎性细胞在迁入炎症部位的过程中产生大量的活性氧、活性氮物质,而且在慢性炎症过程中,内生抗氧化机制的抑制作用也可以产生超负荷的活性物质,这些活性物质诱导DNA损伤,破坏增生细胞的基因稳定性,最终在炎症和活性物质的反复破坏下,细胞基因改变,包括点突变、基因缺失、基因重组。
在我国,原发性肝癌患者中约1/3有明确的乙型病毒性肝炎病史,欧美及日本,肝癌主要与丙型肝炎病毒感染及酒精性肝病有关。肝癌与肝炎病毒、酒精性肝病的关系,国内外已有大量研究,部分机制已经阐明。研究证实:乙型肝炎病毒(HBV)是一种DNA病毒,它可以整合插入宿主基因组,改变宿主体细胞基因的表达,导致宿主细胞基因组的不稳定,易发生基因改变,从而转化为肝癌细胞;丙型肝炎病毒(HCV)为单链RNA病毒,可以和多种细胞蛋白作用,促进肝细胞向肝癌细胞转化;酒精性肝病诱导肝癌形成过程中,酒精产物乙醛可直接损伤肝细胞或乙醇代谢产生的反应性氧化剂和脂质过氧化物直接造成DNA损伤。原发性肝癌通常发生在慢性肝损伤的基础上,包括慢性肝炎、肝硬化,这些被认为是癌前病变。慢性肝损伤引起的炎症反应促进肝硬化的发展,并且激活了肝细胞的再生能力。肝脏的修复机制若被短暂的激活,肝脏的结构和功能可迅速恢复,修复机制的持续激活可促进肝癌的形成和发展,肝炎病毒感染和长期饮酒可激活先天性免疫功能,维持持久的炎症反应,从而促进肝癌的形成和发展。
目前研究已证明,在炎症与癌症的关系中,许多炎症介质具有重要作用。炎症介质产生于炎症反应过程中,也可以由肿瘤细胞产生,其中起关键作用的炎症介质包括环氧化酶-2(cyclooxygenase-2,Cox-2)、核转录因子―kappaB(NF-kB)、肿瘤坏死因子(TNF-α)、补体系统。.
原发性肝癌与Cox-2
环氧化酶(cyclooxygenase,Cox)是花生四烯酸转变为前列腺素的限速酶,又称前列腺素内过氧化物合成酶,是一种完整的膜结合蛋白,至少有三种形式:Cox-1位于内质网,属于结构型基因,多种正常组织和细胞中表达,维持细胞的正常生理功能;Cox-2主要位于核膜,属于诱导型,静息时不表达,但可以在细胞因子、激素、致癌物质等多种诱导因子的刺激下快速表达, 参与多种病理生理过程;Cox-3由Cox-1转变而来,仅在少数组织中表达。近年来研究表明,Cox-2不仅与多种病理生理过程有关,而且与肿瘤的发生发展也有密切的联系。
Cox-2的表达与肝癌病理特点密切联系。Melchiorre Cervello通过免疫组织化学方法证实Cox-2在癌旁组织中的表达高于肿瘤组织,在高分化性肝癌中的表达高于低分化肝癌,并且肝癌细胞中Cox-2的表达水平随着肿瘤进展而降低,提示Cox-2在早期癌变过程中起作用。多数学者和研究机构持有相同观点。但也有不同的声音,Terence C教授则认为:原发性肝癌中Cox-2的表达与肿瘤分化程度无显著差别,与肿瘤的TMN分期有显著差别。
Cox-2与肿瘤血管生成密切相关。血管生成在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用,早期的研究中认为Cox-2有生血管的特性,但近来的研究证明,Cox-2可能通过调高VEGF的表达促进肿瘤血管生成,在肿瘤侵袭中占重要作用。我们在实验中(结果尚未发表)观察到,原发性肝癌组织中Cox-2与血管内皮生成因子(VEGF)的表达均增高,且二者成正相关。Cao Bin在裸鼠体内证明:干扰素(IFN-α-2b)通过下调Cox-2及VEGF表达水来诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肝癌生长,并且认为Cox-2影响VEGF的表达水平。
体部伽玛刀与普通放射治疗相比,放疗精度更高,正常组织受量更小,能够更大限度地使病变区接受高剂量,杀灭肿瘤细胞,同时减少对周围组织的损伤,能达到高剂量、高精度、高疗效、低损伤的放射治疗目的。对于原发性肝癌(primary Hepatic cancer , PHC)患者,伽玛刀治疗能提高PHC的局部控制率和生存率。作者回顾分析了52例PHC患者的体部伽玛刀治疗的近期疗效,探讨其影响预后因素,为进一步临床应用提供依据。
对于PHC的治疗,手术是首选方法,但手术只适用于I、II期PLC患者,肝脏功能较差,或者肿瘤与重要结构(门静脉、下腔静脉等)比邻无法手术切除时,临床多采用动脉导管化疗栓塞(TACE)或放射治疗作为主要治疗手段。
放射治疗应用于PHC临床上取得较好疗效,以立体定向放射治疗为代表的新一代放疗技术,因具有高精度、高剂量、低损伤的特点,逐渐被广大放疗工作者所采用。Park等研究了158例接受立体定向放射治疗的肝癌患者,平均照射剂量为(48.2 ± 7.9)Gy,发现总照射剂量50 Gy的患者,肿瘤局部控制率分别为29.2%、68.6%、和 77.1%,Mornex等做了与Park相似的研究,采用平均66.0 Gy的放疗剂量,结果患者的肿瘤抑制率为91.0%,由此可见,立体定向放疗治疗PHC的近期疗效十分显著。
体部伽玛刀是立体定向放疗特殊技术,该技术在治疗过程中,可使高剂量区剂量分布的形状在三维方向上与肿瘤靶区的形状一致,在肿瘤内放射剂量较高,且剂量梯度变化较小,肿瘤外剂量下降迅速,在提高肿瘤组织照射剂量的同时,最大限度地降低正常组织受量,由此提高了肿瘤局部控制率,正常组织早期和后期的放射损伤下降,改善了患者的生存质量。体部伽玛刀运用机头旋转技术,将60Co发出的γ射线在空间几何聚焦,使高剂量γ射线集中于病灶区,而周围正常组织剂量锐减,进而达到控制肿瘤而不引起明显正常组织损伤的目的。体部伽玛刀具有如下特点:①可做到治疗区域的适形和调强,周围关键器官能得到较好保护;②治疗范围大,对直径大于15cm的肿瘤可实施治疗;③对于多病灶可同时治疗;④采用较高的分次剂量,生物学杀伤效应明显。
体部伽玛刀治疗中晚期肝癌,国内学者做了大量研究。对27例PHC患者行体部伽玛刀治疗,治疗后三个月肿瘤局部控制率(CR+PR)为81.5%。康静波等应用体部伽玛刀治疗152例PHC患者,近期疗效为80.9%,1年生存率为41.5%。 本研究对52例PHC患者行体部伽玛刀治疗,观察到总有效率(CR+PR)为76.92%,一年生存率为67.65%。本研究对52例肝癌患者的性别、年龄、肿瘤T分期、是否有HBV感染、PVTT、Child-Pugh分级以及是否合并TACE治疗进行Kaplan-Meier分析和Log rank检验,结果显示,Child-Pugh分级对预后的影响有统计学意义(p=0.008)。
在对PHC患者行伽玛刀治疗时,治疗副反应不大,部分患者可出现不同程度的乏力、恶心、呕吐,白细胞及血小板下降,发热和肝区轻微疼痛等症状,一般经对症治疗后症状可缓解,不必中断治疗。
当前很多肝癌患者就诊时,已处于中晚期,采用放射治疗和TACE等非手术治疗或者综合治疗的目的在于二期切除和延长带瘤生存。体部伽玛刀治疗适用于部分拒绝或不适合手术的中晚期肝癌患者,在接受体部伽玛刀治疗的众多患者中,绝大部分可以耐受。因此,体部伽玛刀为无手术及介入指征或者恐惧上述治疗的原发性肝癌患者提供一种有效的治疗手段。
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