一、基本原则
　　癌痛药物治疗的典型治疗方案是1986年由世界卫生组织（WHO）提出的镇痛药物三级阶梯用药原则，经过20年的实践，证明此方案是行之有效的，仍应继续推广。但由于新的镇痛药不断涌现，现今的三级阶梯用药已和原始用药有较大的改进，有些建议认为在Ⅱ级和Ⅲ级之间应再增加中间一级，即在最后一级采用强效镇痛药之前，使增加一级中间用药成为可能；也有建议将原Ⅱ级药物撤销，改为使用控缓释曲马多、羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼或吗啡，而将Ⅲ级治疗改为蛛网膜下隙植入镇痛泵，硬膜外或皮下或静脉持续给药等侵入性治疗，并强调介入和微创治疗可穿插在整个治疗过程中。
　　原始的镇痛阶梯是，轻度疼痛主要采用非甾体抗炎镇痛药治疗（Ⅰ级），若疼痛持续或增强至中度疼痛时需采用弱效阿片类药物治疗（Ⅱ级），如果疼痛继续加强或是难以控制的中度至重度疼痛时则改用强效阿片类药物镇痛（Ⅲ级），在每级治疗时均可加用镇痛辅助药以加强镇痛效果（图6-1）。随着镇痛药物种类的增多，三级阶梯的用药品种也有相当变化，特别第Ⅱ阶梯用药不再强调采用弱效阿片类药物，而以中效镇痛药代替，这就意味着不仅可采用可待因（codeine）或双氢可待因（dihydrocodeine）等所谓弱效阿片类药物，也可采用曲马多等非阿片类镇痛药，而统称之为中效镇痛药。现今第Ⅲ阶梯用药种类也有很多，从而有更多的选择余地，故近年吗啡（morphine）等强效镇痛药的用量有减少的趋势。
　　三阶梯原则普及应用为阿片类药物用于癌症镇痛起到了重要的推动作用，造福于广大患者的卓越成就是有目共睹的，但随着新的药物、新的药物剂型和新的治疗方法出现，三阶梯原则也增加了新的内涵。三阶梯原则强调按阶梯给药，而现在更主张选择药物的原则是达到最大的镇痛效应，最小的副作用，最好的功能，最高的生活质量；三阶梯原则强调按时给药，而现在更主张对持续或背景疼痛给予控缓释药物，对爆发痛临时加用起效快、作用强的速释药物；三阶梯原则强调口服给药，而现在认为无创给药（经皮、经黏膜给药）如能达到病人使用方便满意，作用确实也是首选给药方法；三阶梯原则强调个体化给药，阿片药物无封顶作用，而现在强调应区分疼痛性质是伤害性疼痛还是神经病理性疼痛或混合型疼痛，更注重多模式的联合镇痛。
　　重度疼痛
　　Ⅲ级　强效阿片类镇痛药
　　±镇痛辅助药
　　疼痛持续或增强
　　中度疼痛
　　Ⅱ级　弱效阿片类镇痛药
　　±镇痛辅助药
　　疼痛持续或增强
　　轻度疼痛
　　Ⅰ级　非甾体抗炎镇痛药
　　±镇痛辅助药
　　三级阶梯用药的基本原则：按照WHO提倡的阶梯给药法，是以口服用药为主，这既方便患者自行服药，也便于普及，目的是期望达到所有癌症患者都消除疼痛。消化道肿瘤吞咽困难者可采用经直肠、皮肤、舌下含化及注射法给药。另一重要原则是按时给药，即应该按照药物的时效，不管当时是否疼痛，包括夜间都应定时给予药物，而不是按照通常人的习惯在出现疼痛时才用药，以便维持稳定的、具有镇痛效果的血药浓度，从而预防疼痛的发作，达到理想的镇痛效果。给药不仅要按时，还应足量，小量分次逐渐增量的给药方式不足取。再一重要原则是所选药物与给药剂量应个体化，并应用必要的辅助药。阿片类药物长期应用会产生耐药性，且由于个体差异，给药剂量应事先滴定（titration）并随时调整或更换。阿片类药物虽是现今效果最好的镇痛药，但对骨转移疼痛和神经病理性疼痛（neuropethic pain）的效果并不理想。因此，阿片类药物并非对所有各类疼痛都有效，应根据不同的疼痛原因选择不同的药物，根据不同的个人采用不同的剂量。加用辅助药物并非意味着阿片类药物无效或效果不好，而是阿片类药物的药理学特性所决定的。
　　按阶梯由弱效镇痛药逐步升级到强效镇痛药的给药法并非一成不变，对一个就诊时就呈剧烈疼痛的患者，应立即给予强效镇痛药治疗。癌肿侵犯或压迫周围神经如乳癌累及腋下影响臂丛时可出现撕裂样突发性疼痛，强效阿片类药物往往也难以控制，此时加用抗惊厥药如加巴喷丁（gabapentin）常有很好的效果。此类药物虽主要用于治疗癫痫，并不属镇痛药，但因其能阻断电压依赖钙通道，从而抑制神经的自发性动作电位放电，故对神经病理性疼痛有良效。在有些情况，强效阿片类药物的剂量已增至极大，由于耐药性的产生或副作用较显著，而疼痛尚难以完全控制时，有必要采用介入治疗，用神经破坏药如乙醇或苯酚施行神经阻滞，或采用射频热凝术毁损神经，以及在椎管内应用阿片类药物，都可取得意想不到的效果。有人建议将此时采用的介入治疗称为第Ⅳ阶梯。无论是在Ⅱ、Ⅲ阶梯间增加一个阶梯，还是增加第Ⅳ阶梯，这些建议都说明，随着新的镇痛药不断进入市场和新的镇痛技术不断出现，三级阶梯治疗方案也在不断改进，使其镇痛效果越来越好。尽管WHO号召于2000年在世界范围内消灭癌痛未能实现，但现在看来，已不是遥遥无期了。
　　二、Ⅰ级镇痛用药
　　Ⅰ级阶梯镇痛主要采用非甾体类抗炎镇痛药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDS），此类药物种类繁多，从化学结构上看有非酸性药和酸性药，前者如对乙酰氨基酚（paracetamol ）;后者又有水杨酸类如阿司匹林(aspirin)、丙酸类如布洛芬（ibuprofen）、乙酸类如吲哚美辛( indomethacin)、吡唑酮类如保泰松（phenylbutazone）、昔康类如吡罗昔康（piroxicam）与氯诺昔康（lornoxicam），以及昔布类如塞来昔布（celecoxib，西乐葆）等。这些药物的共同作用机制是抑制前列腺素合成酶―环氧化酶(cyclooxygenase,COX)，从而使前列腺素的合成减少，而前列腺素为重要的致炎致痛物质，故此类药物能发挥抗炎抗痛作用。NSAIDS的主要用途是降温和轻、中度疼痛如牙痛、肌肉痛、关节痛、头痛等的治疗。在癌痛治疗上主要用于Ⅰ级阶梯镇痛和Ⅱ、Ⅲ级阶梯的辅助药，对骨转移疼痛效果较好。
　　常用的药物主要有如下数种：
　　1、阿司匹林  化学名称为乙酰水杨酸，呈酸性，为应用历史最久的NSAIDS，对炎症性关节疼痛如风湿性关节炎和癌症骨转移性疼痛的效果较好，后者与前列腺素E2参与骨转移时的溶骨作用有关。用于癌痛治疗，成人剂量每次0.5～ 1.0g，每4～6小时1次，宜在用餐时口服，与抗酸药如胃舒平同服，可减少酸性对胃的刺激，并有局部止血和保护胃黏膜的作用。尽管阿司匹林的止痛效果不错，但因其副作用如胃肠道反应、胃肠道出血和对肝肾功能的抑制，使其应用受限。肝肾功能受损、溃疡病、出血性和过敏性疾病的患者应视为禁忌证。来比林（lysine acetylsalicylate，赖氨酸乙酰水杨酸，赖氨匹林）为阿司匹林和赖氨酸的复盐，因其剂型改变，故适宜肌注或静脉注射，对消化道的刺激减小，成人每次0.9～1.8g，每日1～2次，禁忌证与阿司匹林相同。
　　2、吲哚美辛   通称为消炎痛，在NSAIDS中镇痛作用最强，但因其副作用发生率高达30％～50％，故一般不作解热、镇痛药长期使用。改用胶丸或栓剂能使其消化道副作用减少。成人每次25～50mg，每日3～4次，饭时服。
　　3、对乙酰氨基酚(paracetamol，acetaminophen)   通称扑热息痛，其解热作用与阿司匹林相似，但镇痛消炎作用稍弱。这是由于此药抑制丘脑前列腺素合成的作用较强，而抑制外周前列腺素合成作用较弱的缘故。因其对胃肠道刺激性较轻，出血等副作用较少，所以是一种较安全的镇痛药，故常用于癌痛的治疗。常用量为每6小时1g，一般对轻到中度疼痛有良好治疗效果，有时对严重的疼痛也能取得良好的镇痛效果，因为主诉的疼痛强度虽是选择药物的重要参考，并不一定是给哪种强度镇痛药的唯一指标。在副作用方面，应该指出的是该药的消化道、心脏、肾脏和血小板不良反应均很轻，一般不引起恶心呕吐，无呼吸抑制的副作用，但值得重视的副作用是因过量所致肝坏死，单剂口服8～15g就可能出现这种严重并发症，故每日最大剂量不应超过4g。该药与其他NSAIDS药物一样，作用有封顶效应（ceiling effect），在达到预期镇痛效果后，再增加剂量只能增加副作用，而不能再增强其镇痛效果。最近推出的静脉注射剂型已在欧洲和澳洲开始使用。鉴于该药的安全性高，与其他药物联合使用不良反应发生率低，已成为公认的第一阶梯首选镇痛药或联合镇痛时合并用药的首选配伍药。
　　三、Ⅱ级镇痛药物
　　Ⅱ级镇痛药物以弱效阿片类药物如可待因（codeine）为主，常与对乙酰氨基酚复合使用。这是一种合理的搭配，因为阿片类药物主要是中枢性镇痛，而对乙酰氨基酚主要是外周性镇痛，两药合用具有镇痛协同作用，使镇痛效果增强，同时使其具有镇咳和解热的效果。
　　常用的Ⅱ级镇痛药物主要有如下数种：
　　1、可待因  为弱效阿片类药物，化学结构为甲基吗啡（methylmorphine），成品为其磷酸盐。阿片中含可待因0.5％～1％，是制造吗啡时的副产品。制剂为磷酸可待因，口服生物利用度约35％，在体内仅约10％可待因脱甲基后代谢为吗啡而发挥镇痛作用，在不同人群中，将可待因转化为吗啡的代谢酶可能存在着极大的差异，缺乏此酶（CYP2D6）的患者适用可待因的治疗作用不佳（见第五章）。可待因的镇痛强度相当于吗啡的1／12，镇痛持续时间3～5小时。此药镇咳作用较强，而镇静作用较弱，对呼吸的抑制很少发生。和其他阿片类药物一样，此药可松弛平滑肌,因而也有便秘与恶心的副作用，久用也会产生依赖性（成瘾），并与吗啡有交叉耐药性。通常剂量为每小时60mg（2片），如果无效，应考虑更换强效镇痛药，因再提高剂量，镇痛作用也不会继续加强。尼柯康为磷酸可待因缓释剂，药效可维持12小时。一般每日2次，由口服1片（45mg）开始，逐渐调整剂量至不痛为止。口服时不能嚼碎。
　　2、双可因  即酒石酸双氢可待因控释片（dihydrocodeine,DHC contin）,口服1.6～1.8小时血药浓度达峰值，血浆半衰期3.5～4.5小时，有效镇痛时间12小时。每次1～2片，每12小时1次，必须整片吞服。适用于中度疼痛。
　　3、氨酚待因（paracetamol et codeine phosphate）  每片含磷酸可待因8.4mg和对乙酰氨基酚300mg，氨酚待因Ⅱ为可待因15mg与对乙酰氨基酚300mg。复方制剂的优点是利用其协同作用，增强镇痛效果。一般性疼痛治疗，通常剂量成人为每次1片，每日3次,癌痛治疗成人每次1～2片，每4～6小时1次。副作用轻微，偶有头晕、出汗、恶心、嗜睡，如不严重可继续服用，停药后消失。
　　除可待因外，双氢可待因或右旋丙氧吩（dextropropoxyphene）也可与对乙酰氨基酚复合制成片剂，前者为半合成的可待因衍生物，口服与可待因等效，后者的镇痛作用并不比阿司匹林或对乙酰氨基酚强，但重复给药时代谢产物蓄积，镇痛效能与可待因相当。两药并无明显优点超过可待因，故只用作和对乙酰氨基酚复合时可待因的替代药。
　　4、曲马多（tramadol）  此药虽与阿片受体相结合，但其亲和力极弱，故一般认为曲马多为非阿片类中枢镇痛药物，通常不受麻醉药品处方管理的限制，使用较为方便。曲马多为新型镇痛药之一，其作用机制兼有弱阿片受体激动药性质和脊髓去甲肾上腺与5-羟色胺摄取抑制作用，从而影响痛觉传导而发挥镇痛作用。此药的镇痛作用较可待因强，但较吗啡弱，其成瘾性不明显，可视为吗啡的替代药，故有人主张在Ⅱ级与Ⅲ级镇痛之间增加半级镇痛，即采用曲马多，无效或效果不满意时再进入Ⅲ级镇痛。此药口服后20～30分钟起效，维持时间3～6小时，肌注1～2小时达峰效应，镇痛持续5～6小时，标准剂量为50～100mg，每6小时1次。曲马多不产生欣快感,镇静作用较哌替啶稍弱。副作用有恶心呕吐、口干出汗、眩晕、嗜睡和便秘，但发生率很低。
　　5、奇曼丁（tramcontin）  为盐酸曲马多缓释口服片剂（tramadol hydrochloride sustained release tablets）, 缓释剂可以延长治疗浓度的维持时间，减少血药浓度的波动，故两次服药的间隔时间不得少于8小时，单次剂量为50～100mg,每日最大剂量为400mg，癌痛治疗时剂量可稍大，副作用与曲马多相同。
　　6、美普他酚（meptazinol）  化学名称为甲氮卓酚，通称为消痛定,为新型镇痛药之一，兼有阿片受体激动与拮抗作用，此类药物的共同特点是镇痛强度不如吗啡，但呼吸抑制作用较轻，依赖性很少产生。此药镇痛效能与右旋丙氧吩和对乙酰氨基酚合剂（co-proxamol）相当，副作用与其他镇痛药相似，标准剂量为200mg，每4～6小时1次，然后逐步滴定适宜剂量。
　　7、喷他佐辛（pentazocine）  商品名镇痛新，亦为阿片受体激动-拮抗药，镇痛强度约为吗啡的1／4～1／3，即此药30～40mg相当于吗啡10mg，口服1小时起效，作用持续约3小时，也可采用肌肉、静脉或皮下给药。通常剂量口服为50mg,其他途径30mg，每3～4小时1次，副作用有眩晕、恶心、出汗等。
　　8、氨酚曲马多  商品名为及通安，1片含对乙酰氨基酚375mg，曲马多37.5mg，已证明该两药以8～12∶1的比例组方，可发挥镇痛的协同作用，而两药的比例若低于5∶1或高于12∶1则发挥相加作用。氨酚曲马多起效和达到最大作用约为17～25分钟，维持作用时间为5～6小时，均较单一药物有明显改善，由于采用了复方配方，其镇痛作用也明显强于单一药物，而副作用因为两药的剂量减少，发生率和严重程度均明显减低。现已证实氨酚曲马多用于术后急性轻到中度痛，牙痛，骨折后疼痛，肌肉关节损伤后疼痛和痛经均有良好效果，该药也用于慢性疼痛和爆发痛治疗。由于安全性高，在骨关节和肌肉软组织疼痛的长期治疗中有特殊的意义，尤其对炎性反应较轻的慢性疼痛如骨关节炎疼痛有良好的治疗效果。
　　四、Ⅲ级镇痛药物
　　Ⅱ级镇痛药物不能控制疼痛时，尽管有的病人由可待因类镇痛药改用曲马多可能有效，但对于强烈疼痛，在Ⅱ级镇痛药物内更换其他药物可能没有意义。此时应立即升级为Ⅲ级强效阿片类药物。此级镇痛药物中虽有多种药物供挑选，但吗啡仍是标准的供其他药物类比的强效镇痛药，在常规剂量范围内安全有效，且价格便宜，此药受毒麻药品管制，处方时需遵循国家所制定的政策。
　　1、吗啡（morphine）  吗啡制剂有盐酸盐与硫酸盐两种，其特点见表18-1。硫酸盐为双分子结构，热分解温度高于盐酸盐，水溶性与纯度稍高，杂质稍少。理论上硫酸盐分子结构较稳定，有效成分较高，镇痛效果较强，但从临床镇痛效果看，两种制剂似乎并无明显差别。市售制剂多为盐酸吗啡，其制作工艺较容易。在Ⅱ级镇痛药物无效时应很快改用吗啡，一般采用即释剂型（immediate  release formulation), 标准剂量每次10mg, 每4小时1次, 按时服用。为了避免夜间服药的麻烦可在睡前最后1次服药时剂量加倍,采用长效剂型, 每12小时服用1次, 较为方便。尽管有规律地服药, 仍难以避免出现突发性疼痛, 此时需再给1次常规剂量。如果突发性疼痛经常出现，则应考虑增加吗啡剂量或重新剂量滴定。
　　（1）剂量滴定：吗啡开始时的标准剂量是每4小时10mg，但大多数患者此剂量显然不足，此时需要细心滴定剂量, 以便针对不同患者的具体情况调整至能控制疼痛的恰当剂量。在逐渐增加剂量时，应密切观察患者的疼痛反应和副作用。典型的滴定方法是在前几次增量时，每24～48小时内将剂量加倍，直至每4小时40mg，此后每次增加剂量50％。中等剂量一般为每4小时40～60mg, 有些病人需要超过此剂量时，不要拒绝再加量。吗啡的镇痛效果与NSAIDS不同，无封顶效应，增量可增效。在逐渐增量的基础上吗啡的最大剂量现已无明确限制，以能达控制疼痛为原则。也可采取静脉滴定的方法，即开始时静注吗啡1～2mg（已使用过阿片类药物，对阿片类药物已产生耐受者首剂2～3mg），在疼痛不能制止且达VAS评分7分以上，则每10～20分钟重复上述剂量至患者疼痛控制为止，若VAS评分已降至6分以下，追加剂量应减低1/2。24小时的静脉注射剂量乘3即为口服吗啡剂量。剂量滴定是用药个体化的理想方法。
　　（2）吗啡的副作用: 急性副作用有恶心、呕吐、便秘、嗜睡与认知障碍，分述如下。
　　1）恶心呕吐:发生率30％～40％，其发生机制与中枢性化学感受器兴奋和末梢平滑肌松弛有关。推荐采用主要是中枢作用的抗呕吐药如氟哌利多（droperidol）、赛克利嗪(cyclizine)治疗。无效时，多巴胺受体拮抗药如多潘立酮（domperidone）与抑制催吐化学敏感区的甲氧氯普胺（metoclopramide）,以及5-HT3拮抗药昂丹司琼（ondansetron）、格拉司琼（granisetron）也有预防和治疗作用。
　　2）便秘:应用阿片类药物时普遍有便秘现象，这是因肠道平滑肌松弛的缘故，需常规给予缓泻剂预防, 口服番泻叶（senna）、比沙可啶（bisacodyl）或酚酞（phenolphthalein,果导）有刺激肠蠕动的作用，液体石蜡(liquid paraffin)、蜂蜜或50％甘油直肠内用药（开塞露）可使粪便软化，两者结合效果更好。严重者需用渗透性药物硫酸镁，在肠内形成一定的渗透压，使肠内积聚水分，刺激肠蠕动而致泻。硫酸镁20g，溶于水400ml内口服，约2～4小时可排便，同时需增加饮水。
　　3）嗜睡与认知障碍:吗啡有明显的镇静作用，在老年人甚至肌注5～10mg在疼痛缓解后就能昏睡数小时。一般性嗜睡，呼之能应，并无不良影响，无需处理。认知障碍如出现精神错乱，可给予神经安定类药物如氟哌利多治疗，但可能加重其嗜睡状态，需等待其自然恢复。若服用吗啡期间嗜睡较频繁则应减少药量或更换镇静作用较轻的其他阿片类药物如美沙酮（methadone）、芬太尼（fentanyl）等。
　　4)尿潴留:发生率在5％以下，系因膀胱括约肌张力增加的缘故。处理时采用诱导排尿法，如听水声、冲洗会阴部、膀胱区按摩，必要时导尿。
　　5）呼吸抑制:吗啡对呼吸有明显的抑制作用，临床表现主要是呼吸频率减慢，此与静脉麻醉药硫喷妥钠(thiopental sodium)不同，后者对呼吸的抑制主要是呼吸变浅，但两者均使分钟通气量减少，通气量不足，过量时呼吸完全停止。吗啡对呼吸的抑制虽很明显，但临床癌痛治疗是在缓慢增加吗啡剂量的基础上逐步达到较大剂量。由于耐药性的产生和疼痛的强烈刺激，尽管用量很大，一般不会出现明显的呼吸抑制，故不必因顾虑呼吸抑制而不增加吗啡用量。
　　这些副作用是阿片类药物所固有的，多与其镇痛作用并存，并不是继续用药的禁忌，采用预防和治疗措施可缓解，且随着耐药性的出现能逐渐减弱或消失，故一般可继续用药。严重反应需更换其他镇痛药或镇痛方法。
　　（3）吗啡的毒性：长期应用吗啡并用适当的辅助药，副作用均能得到很好的控制，尤其是规律地口服用药时，故可认为治疗癌痛吗啡是一种非常安全的镇痛药。吗啡用药过多如剂量滴定不准确、误用大剂量或化学、放射治疗后肿瘤缩小疼痛减轻,但剂量未减少，此时会出现明显的嗜睡与认知障碍，以及出汗与肌阵挛性抽动等症状，将剂量下调25％便能缓解。长时间应用吗啡另一可能的危害是其代谢产物具有药理活性，经肾排泄，易在体内蓄积，导致肾功能衰竭。芬太尼不经肾排泄，遇此情况可作为吗啡的替代药物。再一可能造成药物蓄积的原因是采用吗啡控释剂型时缩短时间间隔，频繁用药造成吗啡过量出现毒性反应。
　　吗啡急性中毒：单次应用吗啡过量可造成急性中毒，主要表现是昏迷与呼吸停止，同时有血压下降及缺氧所致的抽搐。紧急处理措施是气管内插管人工呼吸，补充血容量，维持循环系统稳定。特异性阿片受体拮抗药纳洛酮（naloxone）对解决呼吸抑制有较好效果，此药持续时间较短，宜先静脉注射0.3～0.4mg，15分钟后再肌注0.6mg或静脉滴注5μg／(kg?k[牛常明1] )。在呼吸恢复的同时，痛觉也恢复，应予注意。
　　2、吗啡的控释制剂  长效吗啡剂型，每8、12或24小时服用1次，对患者十分方便 ，其镇痛效果与每4小时用药1次的即释剂型（immediate  release）一样，剂量也相当。开始时先用吗啡即释剂型给负荷量，待确定镇痛剂量后，改用控释剂型（controlled release formulation）继续给药维持，但随机对照试验研究报道不用负荷剂量，单纯以剂量对剂量转换也能达到同样效果。由于用药时间间隔较长，难免会出现突发性疼痛（breakthrough pain），此时应给1次即释剂型4小时用药的吗啡量，例如12小时60J控释剂型，则突发疼痛剂量为即释剂型20J。如果突发剂量需经常给予，则应调高控释剂型的剂量。
　　按照释药速度，药物剂型分为即释、缓释与控释三种。即释剂型即普通剂型，如吗啡口服片剂，服药后迅速释放吸收，药效持续3～4小时；缓释剂型（sustained release formulation）是普通剂型与控释剂型的过渡形式，其缓释机制是在制剂中加入辅料，以延长药物的释放。此种剂型的释药速率符合药物代谢动力学的一级过程，即在单位时间内药物按一定的比例释放，因而又称为恒比释放，故随着时间的延长，释药量逐渐减少，释药速度逐渐减慢，血药浓度亦随之降低。缓释剂型虽较即释剂型的作用持续时间长，但仍难以维持稳定的血药浓度，Oramorph SR(硫酸吗啡片剂)与奇曼丁（tramcontin，曲马多）即为缓释剂型。控释剂型由药物与载体组成，硫酸吗啡控释片的载体为乙基纤维素和乙烯-醋酸乙烯共聚物，其释药速率符合零级过程，即在单位时间内载体按一定数量而不是按一定比例将药物释出，释药量与血药浓度和药物未释出的量无关，故又称为恒量释放，随着时间的延长，释药量并不逐渐减少，能较长时间维持血药浓度的稳定。由此可知，控释是一种较先进的剂型，硫酸吗啡控释片即属此种。医生在选择用药时应注意上述剂型特点。
　　目前市售的吗啡控释制剂商品有硫酸吗啡控释片（美施康定，MS Contin）和盐酸吗啡控释片（美菲康）二种口服制剂。起效虽不很快（约1小时）但作用持续长达12小时，适宜长期应用阿片类药物镇痛的癌痛患者。初始剂量为20～30J，每12小时服用1次，视止痛效果增加剂量，直至疼痛缓解，通常每12小时60～90J约能使85％～90％的癌痛患者得到良好的镇痛。若需要更大剂量时，则可根据情况每次增量25％～50％，或加用非甾体抗炎镇痛药，对突发性疼痛宜加用即释型吗啡口服或肌注吗啡。控释制剂口服时必须完整吞服，切勿嚼碎，也不能掰开。吗啡控释制剂的不良反应及使用注意事项与一般吗啡制剂相同。
　　3、羟考酮及其控释制剂  羟考酮（oxycodone）即羟二氢可待因酮（hydroxydihydrocodeinone）为一吗啡替代品，适用于中、重度疼痛，可口服、直肠或肠胃外注射给药，等效镇痛剂量与吗啡相同，故两药易于互相转换。羟考酮是三级阶梯癌痛治疗方案从第Ⅱ阶梯中度疼痛到第Ⅲ阶梯重度疼痛都适用的镇痛药物。此药无封顶效应，增加剂量镇痛作用加强，副作用较吗啡少而轻。盐酸羟考酮5J与对乙酰氨基酚500J制成复方合剂，称为泰乐宁，用于癌痛每次1～2粒，每日3次，这种配方可减少单纯羟考酮的滥用，且能增强其镇痛效果。奥施康定（oxycontin）是盐酸羟考酮即释剂型和控释剂型相结合的剂型，从而弥补了美施康定起效较慢的不足。此药有效量的38％为即释，62％为控释，前者很快释放吸收，迅速起效，服药后1小时发挥止痛作用，有效镇痛可持续12小时，在1日之内就能达到稳态血药浓度。初始剂量10～40J，若出现耐药性或疼痛加重应增量10％～30％，临床没有限量，平均剂量为每日60～105J（20～640J），同等镇痛作用与美施康定的剂量比为1∶2，提示奥施康定的镇痛作用强。
　　4、其他Ⅲ级强效阿片类镇痛药
　　(1)哌替啶（pethidine）:又名度冷丁（dolantin），是使用最多的阿片类镇痛药，用于急性剧烈性疼痛如创伤后疼痛与术后疼痛效果良好，但不适于癌性和其他慢性疼痛的长期治疗。原因在于哌替啶的代谢产物去甲哌替啶有神经毒性，且其半衰期长，代谢缓慢，长期应用易蓄积，可产生震颤、抽搐、肌痉挛，甚至癫痫大发作等毒性症状。哌替啶的作用时间较短，需频繁用药，其正性频率作用能使心率加快，影响心脏功能，负性肌力作用使心肌收缩力减弱，血压下降，会出现低血压。上述作用特点与较多的副作用均不利于哌替啶的长期用药，故在癌痛治疗时应排除哌替啶的应用。
　　(2)美沙酮（methadone）:是一种可替代吗啡的强效阿片类药物，镇痛作用和吗啡相当或略强，作用持续时间较吗啡长，对神经病理性疼痛和对吗啡抵抗性疼痛有优点。此药有一定的NMDA受体拮抗性质，对5-羟色胺与去甲肾上腺素的摄取有抑制作用。成人口服6～8小时1次，由每次5～7.5J，每日3次开始，逐步调整用量。副作用与吗啡类似，药物蓄积时可出现嗜睡和认知障碍，则服药间隔时间应延长至12小时。美沙酮作用持续时间长，耐药性和依赖性较弱，戒断症状较轻，可用作吗啡依赖的替代性脱毒治疗。
　　(3)氢吗啡酮（hydromorphone）:此药的作用较吗啡强，等效镇痛为吗啡剂量的20％，对需要大剂量吗啡和副作用较明显的患者可用此药替换，口服、直肠、肠胃外注射均方便。
　　(4)非那佐辛（phenazocine）:是一种可替代吗啡的强效阿片类镇痛药，5J片剂与吗啡25J等效，副作用与吗啡相似，但精神作用较轻。
　　(5)二乙酰吗啡（diamorphine）:即海洛因（heroin），是吗啡的前体，在体内代谢为吗啡和6-单乙酰吗啡后发挥镇痛作用。因其脂溶性高，肠胃外注射给药时能较快地进入中枢神经系统起效，故往往被滥用。此药和吗啡等效，优点是其易溶，皮下注射时浓度可达250J/ml，而吗啡仅为30J/ml，这意味着二乙酰吗啡能够以小容积给予大剂量。口服不比吗啡优点多。
　　(6)丁丙诺啡（buprenorphine）:主要用于中度至重度疼痛的治疗，舌下含服0.2～0.8J，15～45分钟起效，维持6～8小时，肌肉或缓慢静脉注射的剂量为0.15～0.4J。此药系阿片受体部分激动药，有封顶效应。丁丙诺啡贴剂现已制成，具有长效性质，使用更为方便，副作用少。
　　(7)二氢埃托啡（dihydroetorphine）:是迄今为止作用最强的镇痛药，其镇痛效价在人体和不同的动物约为吗啡的1 000～12 000倍。舌下含服20～40μg，肌肉注射10～20μg，维持时间前者3～4小时，后者2～3小时。对癌症重度疼痛的治疗效果良好，但因有效时间短，需与曲马多或其他辅助药联用。此药曾用于阿片类药物依赖的脱毒，由于其本身也会产生依赖性，患者应用后有欣快感，停药后有索药行为，故最终未能成为戒毒药使用。
　　(8)芬太尼及其透皮贴剂:芬太尼（fentanyl，fentanil）是一种半合成的强效阿片类镇痛药，镇痛效价与吗啡相比在肠胃外给药时为1∶80，作用时间约30分钟。舒芬太尼（sufentanil）、阿芬太尼（alfentanil）和雷米芬太尼（remifentanil）都是芬太尼的同族药物，虽然镇痛作用都很强，除可用于癌症的突发性疼痛外，均因其作用时间不长，且均为针剂，都不适宜癌痛治疗。芬太尼具有高度脂溶性，使其能透过皮肤吸收，经皮给药时可迅速而广泛地分布，消除半衰期长达12小时。芬太尼的副作用较吗啡少而轻微，应用吗啡有嗜睡和认知障碍的患者宜改用芬太尼透皮贴剂，便秘也较吗啡轻，不能口服用药者，透皮贴剂更有优点。市售商品称多瑞吉（duragesic），为芬太尼的透皮缓释剂型。此药有4种规格，芬太尼含量分别为2.5J、5.0J、7.5J、10.0J，其每小时释放药量依次为25μg、50μg、75μg、100μg，均可持续72小时释药，25μg/h约和每4小时吗啡10～20J等效。粘贴后6～12小时产生镇痛效果，12～24小时达稳态血药浓度，停用后17（13～22）小时血药浓度下降50％。开始使用时应从小剂量25μg/h开始，每72小时更换1次贴剂，如效果不满意或有突发性疼痛，可加用口服即释剂型或肌注吗啡，3日后更换较大剂量贴剂，以后每3日调整1次剂量，增加幅度通常为25μg/h，超过100μg/h时，可用2贴。粘贴部位宜在躯干或上肢无毛发的平坦区，清洁干燥后粘贴牢固，更新时应改换部位。如转换其他镇痛药需逐渐增加替代药物的剂量，以避免出现撤药反应。
　　芬太尼透皮贴剂的副作用与阿片类药物相同，可出现恶心、呕吐、嗜睡、精神障碍、尿潴留等，局部皮肤有时瘙痒，过量时通气不足，甚至呼吸抑制，对此应警惕，已有报道多例因呼吸抑制而致死的病例。老年、体弱者宜减量，发热者吸收加快，应密切观察。
　　透黏膜芬太尼锭剂现已制成，用短棒将其支撑在颊部黏膜，可迅速吸收发挥作用，对意外疼痛效果很好。最近将经皮离子透入技术（ionophoresis transdermal system，ITS fentanyl）运用到芬太尼贴剂上，可按患者自控镇痛（PCA）方式控制剂量，每按压贴剂1次，在10分钟内可释药40μg，限6次/小时，整贴药效能持续24小时，适应证为癌痛和手术后疼痛。