肿瘤生物治疗

肿瘤生物治疗（Biotherapy）是应用现代生物技术及其产品进行肿瘤防治的新疗法，它通过调动宿主的天然防御机制或给予天然（或基因工程）产生的靶向性很强的物质来取得抗肿瘤的效应。随着对肿瘤发生发展分子机制的深入研究和生物技术的发展，生物治疗已经成为肿瘤综合治疗中的第四种模式，越来越受到重视。第37～40届美国临床肿瘤年会（ASCO）和第7 届中国肿瘤年会（CSCO）上成为最令人瞩目、最鼓舞人心的焦点。肿瘤生物治疗目前主要包括：体细胞疗法与细胞因子疗法、肿瘤疫苗与树突状细胞、肿瘤分子靶向治疗、放射免疫靶向治疗、肿瘤基因治疗和生物化疗等。山东省千佛山医院肿瘤化疗科梁婧

1 体细胞疗法与细胞因子疗法

    体细胞疗法是通过分离获取患者自身免疫细胞，在细胞因子的诱导下，大量扩增出具有高度抗肿瘤活性的免疫细胞，再回输到患者体内。此类细胞包括LAK细胞、TIL细胞、CIK细胞、DC细胞及CD3AK细胞等，此疗法对恶性黑色素瘤、肾癌、非霍奇金淋巴瘤等多种肿瘤及癌性胸腹水具有很好的疗效，且毒副作用轻微。

细胞因子是一类由活化的免疫细胞（单核/巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）或间质细胞（血管内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）所合成、分泌，具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进创伤愈合和参与肿瘤消长等功能的小分子多肽类活性分子。临床应用较多的主要包括干扰素（IFN-α、IFN-β、IFN-γ）、白介素（IL-2、IL-4、IL-7、IL-12等）、造血刺激因子（EPO、TPO、G-CSF、GM-CSF、IL-11、IL-3等）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、修复因子（GM1、EGF、BFGF等）。用于白血病、淋巴瘤、实体瘤、病毒感染、造血抑制、放射损伤等的治疗。

体细胞疗法与细胞因子疗法常具有互补性，采取联合应用的方式更多。如CIK/IL-2联用、TIL/IL-2联用、LAK/IL-2联用、DC/IL-2/IFN-γ联用、IL-2/IFN-α/TFN-α联用等，特别是可以用于造血干细胞定向分化扩增。目前这些疗法已临床应用多年，并取得较好的疗效。

2 肿瘤疫苗与树突状细胞

    树突状细胞（dendritic cells，DCs）是人体内最有效的抗原体呈细胞，近年来DC已成为当今肿瘤生物治疗领域备受关注的热点之一，越来越多的证据表明由DC激活的细胞免疫，特别是细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应，在机体抵御恶性肿瘤和传染性疾病中发挥着十分重要的作用，而且最近DC疫苗的临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验也取得了令人鼓舞的结果。DC疫苗的制备有肿瘤抗原多肽或蛋白直接刺激DC，采用肿瘤组织蛋白提取物刺激DC、抗原及细胞因子基因转染DC等方式。其中抗原基因转染DC或细胞因子基因转染DC，可以使抗原分子及细胞因子在DC内长期稳定表达，因此其有更好的刺激效果。

3 分子靶向治疗

肿瘤生物治疗另一重大进展是分子靶向治疗药物的成功应用，此类药物主要有两类：单克隆抗体和表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：曲妥珠单抗(trastuzummab，赫赛汀)、利妥昔单抗（rituximab，美罗华）、西妥昔单抗 (cetuximab，IMC-C225，爱必妥)和贝伐单抗（Avastin，阿瓦斯汀）等；小分子化合物常用的有：Glivec(STI571，imatinib，格列卫)、Iressa(ZD1839，gefitinib，易瑞莎)、Tarceva(OSI774，特罗凯)。

分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术寻找正确分子靶标，根据其结果筛选合适的靶向药物，可采用单纯的生物治疗、生物化疗、生物放疗等方式进行治疗。在完成一定疗程和用药后通过PET/CT、CT、MRI及肿瘤标志物等检查方法评价疗效，治疗过程中注意减量维持，严密随访。

4 基因治疗

    利用细胞工程技术将外源目的基因导入人体靶细胞或组织以取代有缺陷的基因，通过其正常表达，以达到防治肿瘤的目的。肿瘤基因治疗基本策略主要有以下几种方式：基因替代、基因修饰、基因添加、基因补充、基因封闭等。根据功能基因导入方式不同分为体内基因治疗和体外基因治疗。常用病毒作为运送基因的载体，目前已有基因转导P53（如AV-P53），基因转导的DC(如AAV-BA46-DC)、基因转导的TIL(IL-2和TNF-α)等用于各期临床研究，疗效有待进一步的临床评价。

5 生物化疗

    生物治疗是以现代分子生物学、细胞生物学和分子免疫学等前沿科学为基础，强调肿瘤发生发展和转轨的分子基础和治疗的针对性、特异性（靶向性）和有效性。单独应用有确切疗效，与其他治疗手段同时或序贯应用可能增效；对正常造血、免疫和主要器官功能大都没有负面影响和明显毒性。化疗一般为细胞毒药物，靶向性不强，在杀伤肿瘤细胞的同时明显影响患者造血、免疫和某些器官（系统）的功能，易产生多药耐药而失败。肿瘤生物化疗是生物治疗与化学治疗联合应用于肿瘤治疗的全新综合治疗模式，是根据肿瘤的病理类型、临床分期、发生部位和发展趋势，结合患者的全身情况和分子生物学行为，有计划地联合应用化疗药物和生物制剂进行治疗，以取得最好的治疗效果，达到提高生存质量的目的。已有一些成功的生物化疗方案应用于临床，如NSCLC可采用Iressa+GEM，CD20阳性B细胞NHL采用Rituximab+CHOP，Her-2阳性乳腺癌可采用Herceptin+TAX/NVB，结直肠癌可用IMC-C225+CPT-11，这些方案已取得了较好的治疗效果。

6 结语

综合应用现有的可能方法治疗肿瘤已经深入人心，并为肿瘤临床工作者所接受。手术、化疗、放疗及生物治疗之间共同配合，已在多种肿瘤的治疗中取得了显著疗效。这一概念强调了机体和疾病两个方面，强调了应有计划、合理地联合生物治疗和其他治疗手段，一方面提高疗效，延长生存时间；另一方面改善患者的生活方式，提高生活质量。一些确实可行的方式包括：生物化疗（Herceptin+Taxol/GEM/NVB）;分子靶向治疗联合免疫治疗（Iressa-CIK/IL-2）；生物治疗联合内分泌治疗（Herceptin+TAM）；生物治疗联合中医中药（Iressa+中药辨证施治）；生物放疗（IMC225+放疗）。

总之生物治疗已成为21世纪肿瘤治疗的一个重要手段，如何更好地将生物治疗和其他治疗手段组合，提高治疗效果和改善生存质量，无疑将有助于生物治疗在肿瘤综合治疗中发挥最重要的作用。