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CHINESE CRITICAL CARE 1999年 第11卷 第11期 vol.11 No.11 1999

中图分类号：R562.21;R563.1　　文献标识码：B　　文章编号：1003-0603(1999)11-0700-03

　　杜捷夫医生：解放军总医院急诊科主治医师(dujf@public3.bta.net.cn)　　闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎(bronchiolitis obliterans with organizing pneumonia,BOOP)是1985年提出的新的病名，临床较为少见，其确诊需开胸肺活检。但临床可根据其症状、体征、影像学检查和实验室检查作出初步诊断。我们提供以下病例参与讨论，对BOOP作进一步认识。
　　病例：患者，男，51岁，因干咳10个月余、发热半年来诊。10个月前无诱因出现刺激性干咳并逐渐加重，半年前出现发热，多为午后低热，体温最高可达39 ℃，无寒战，无咯痰及呼吸困难；每日发热持续1～2小时可自行缓解。当地医院查血、尿、粪常规均正常，血沉(ESR)为120 mm/1 h，血糖8.0 mmol/L，结核抗体、结素纯蛋白衍化物(PPD)试验、冷凝集试验均阴性，肝、肾功能正常，X线胸片诊为支原体肺炎，胸部CT未见异常，纤维支气管镜检查示支气管粘膜下血管略扩张，脱落细胞涂片未见肿瘤细胞，支气管肺泡灌洗液见嗜酸粒细胞及中性粒细胞，用青霉素、红霉素、头孢菌素等治疗3个月余无明显好转。入院查体：体温38.5 ℃，脉搏80次/min，呼吸20次/min，血压16.0／10.0 kPa(1 kPa=7.5 mmHg)，皮肤粘膜无黄染、皮疹及出血点，未扪及肿大浅表淋巴结，咽稍充血，扁桃体不肿大，双肺呼吸音清晰，无干、湿性音，肝肋下1 cm可触及，质软无压痛。血常规：白细胞(WBC)10.8×109／L，中性粒细胞(N)0.74，淋巴细胞(L)0.16，单核细胞(M)0.10，红细胞(RBC)4.35×1012/L，血红蛋白(Hb)106 g/L；尿常规：WBC 5～6个/HP，尿糖(＋＋)；粪常规正常；血糖7.2 mmol/L，癌胚抗原(CEA)3 μg/L,ESR 87 mm/1 h，碱性磷酸酶(ALP)366.7 U/L,γ谷氨酰转肽酶(GGT)244.3 U，电解质正常，尿素氮(BUN)、丙氨酸转氨酶(GPT)、天冬氨酸转氨酶(GOT)均正常。血培养阴性，抗核抗体、抗dsDNA抗体、抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体均阴性，乙肝表面抗原阴性，X线胸片、胸部CT未见异常，B超示脾轻度肿大。纤维支气管镜检查示支气管粘膜下炎症改变，刷片未见癌细胞；PPD试验(1 U、5 U)阴性。入院后体温呈弛张热，每日体温波动在37.5～40.0　℃，入院1周后拟诊为“肺结核”，给予异烟肼0.3 g,每日1次，利福平0.6 g,每日1次，乙胺丁醇0.75 g,每日1次口服治疗，服药1周后发热及咳嗽症状无缓解，入院第3周服用泼尼松60 mg/d，体温开始下降，3日后体温降至正常，咳嗽症状逐渐减轻，服用泼尼松1周后未出现发热，咳嗽症状消失。患者出院，嘱长期服药、随访。
　　孟庆义医生：解放军总医院急诊科副教授(mengqyi@public3.bta.net.cn)
　　此例患者临床表现符合BOOP的诊断，主要依据有以下几点：①患者有长期发热、干咳症状；②影像学检查除外了肺肿瘤及肺部炎症表现；③支气管肺泡灌洗液见嗜酸粒细胞及中性粒细胞；④临床表现及实验室检查除外了结缔组织病和支原体肺炎；⑤抗生素治疗无效；⑥应用肾上腺皮质激素后患者临床症状迅速缓解。但限于条件此患者未行开胸肺活检以明确诊断。
　　BOOP的发病年龄大部分在50～60岁，也可发生在21～80岁的患者。男女性别无差异，与吸烟关系不大。BOOP的临床表现差异相当大，大多数患者发病呈亚急性型，有流感样症状。常见症状有发热、干咳、呼吸困难(活动后明显加重)伴有周身不适、厌食和体重下降。较少见症状有支气管分泌物增多、咳血、胸痛、关节痛和夜间盗汗。
　　罹患BOOP患者约1/4查体无阳性发现，部分BOOP患者肺部听诊有Velcro音，在肺实变区内或可闻及粗音，偶然可听到支气管呼吸音，紫绀少见，杵状指也难以见到。BOOP没有胸外的临床表现。BOOP病例的胸部X线表现千差万别，多见3种X线征象：①多发性双肺斑片状浸润影：是最为常见的，最有特征性的胸部X线表现。典型表现为双侧分布的浸润阴影，阴影能自行游走，常常见一片阴影消散或甚至完全消散，而另有一些阴影出现在其他区域。阴影的密度从毛玻璃样的改变到实变，肺实变代表机化性肺炎。阴影的大小不等，从3～5 cm到整个肺叶，阴影的边缘不清，阴影内常有“空气支气管造影”征；BOOP的多发性肺泡影：这种阴影相当有特征性，而与普通性间质性肺炎(UIP)相混，临床上需与肺泡癌、肺泡出血综合征等鉴别，尤其应与嗜酸性肺炎相鉴别。②双侧弥漫性不对称浸润阴影：这种阴影常为网状、结节灶或网状结节型。有时肺间质影上可有肺泡影，然而无蜂窝肺的表现。CT可显示这种小阴影为圆形或不规则形。③孤立的局灶性肺炎型：这种孤立的肺部阴影常发生于肺野，阴影内常显示“空气支气管造影”，偶可发现空洞，阴影边缘清楚，常呈叶段状分布，可呈圆型或结节型，阴影通常无进展，可稳定数月到数年。
　　Kentaro Watanahe医生：日本FUKUOKA大学内二科教授(Kentaro@yahoo.net)
　　我们过去2年曾诊断3例BOOP。病例1：51岁男性，患有高血压及何杰金氏淋巴瘤，已接受了3个疗程的MOPP(氮芥、长春新碱、甲基苄肼、泼尼松)化疗方案，接诊时患者有体重下降及长期低热表现，X线胸片示左下肺浸润影，初步诊断考虑肺炎而给予抗生素治疗，但仍持续低热。气管镜活检诊断为BOOP。病例2：41岁男性，患有急性骨髓瘤，最近行骨髓移植术，因室上性心动过速收入院，入院后给予抗心律失常药治疗，X线胸片提示左下肺阴影，抗生素治疗无效。气管镜活检诊断BOOP。病例3：70岁女性，既往有哮喘病史，因咳嗽入院，X线胸片示左下肺阴影浸润，应用抗生素治疗后复查X线胸片，见阴影扩散，蔓延左肺。细针活检怀疑为肺肿瘤，开胸肺活检最终诊断为BOOP。
　　Epler等在1985年对2 500例开胸肺活检中诊断为隐原性致纤维化肺泡炎、特发性肺纤维化和普通型间质性肺炎的病例进行了回顾性研究，发现了57例BOOP。这些病例的病理组织学是以闭塞性细支气管炎并伴有程度不同的机化肺炎为特点的间质性肺部疾病。临床应用肾上腺皮质激素反应良好。这显然与普通的间质性肺炎和肺纤维化不同，因而认识到BOOP是一种新的疾病，BOOP为弥漫性间质性肺部疾病中的一个特殊病种，常常混在其他间质性肺部疾病中。BOOP在间质性肺部疾病中占有重要地位。
　　基于此3例患者的年龄、身体状况及影像学发现我们也考虑患者患有肿瘤的可能性，而且在病例3中经CT引导的细针活检也确实提示“怀疑恶性肿瘤”，因此我认为BOOP应与肺肿瘤鉴别。
　　Keith A Knoell医生：美国佛吉尼亚大学医学博士(knoell@virginia.edu)
　　皮肌炎是一种不明原因的结缔组织疾病，表现为紫色皮疹，眼睑周围水肿，面部红斑等特征性表现。皮肌炎与间质性肺疾病均有弥漫性肺泡损伤、小气道病变或间质性肺炎的表现。有关二者之间的关系描述较多，但迄今为止有关皮肌炎伴BOOP的病例仅有8例报道，肾上腺皮质激素治疗BOOP有效。但对BOOP伴皮肌炎的治疗仅用激素效果不佳。我们收治1例44岁的黑人妇女，其临床表现为面部进行性皮疹加重，出现面部红斑、向心性水肿2个月余，既往病史中有多年的雷纳氏现象，近期出现发热伴咳嗽3个月，1个月前开胸肺活检证实患有BOOP，虽用泼尼松50 mg/d治疗1个月，但体温持续在37.9 ℃，仍有咳嗽不止，且出现呼吸困难，患者有轻微头痛和下咽困难；无胸痛、腹痛及中枢神经系统功能障碍。查体：体温39.5 ℃，呼吸20次/min，眶周见显著红斑，面部见水肿及紫红色皮疹。双肺听诊无异常发现，腹部查体未见异常。实验室检查WBC 17.8×109／L，ESR 94 mm/1 h，醛缩酶300.06 nmol.s－1.L－1，肌酸激酶(CK) 517 IU/L，抗核抗体1∶5 120，dsDNA1∶20，抗Sm抗体阴性，类风湿因子(RF)阴性。该患者诊断为BOOP伴皮肌炎，给予泼尼松30 mg，每日2次，环磷酰胺50 mg，每日1次口服，1个月后患者呼吸系统症状消失，面部皮疹消退。
　　沈洪医生：解放军总医院急诊科副教授(shenhong@public.east.cn.net)
　　由于BOOP临床研究的进展，其定义和分类也有变化。现在BOOP的定义如下：BOOP为一种小气道腔内肉芽组织阻塞造成的疾病，有时可完全阻塞小气道，肉芽组织可延伸到肺泡管和肺泡。BOOP的特点包括：结缔组织增殖形成腔内息肉；纤维渗出；肺泡内巨噬细胞累积；肺泡壁炎症；但肺组织结构仍完整。
　　BOOP可分为两大类：
　　1.阻塞型细支气管炎：主要发生于细支气管的损伤，很少累及肺泡和肺泡管，伴随细支气管阻塞程度不一，可从轻度的细支气管炎症至瘢痕形成、细支气管中心纤维化和粘膜下肉芽肿形成，因而导致细支气管的狭窄。
　　2.增殖型细支气管炎：其特征为气管内的有机渗出，即增殖型肉芽肿充满了远端和呼吸性的细支气管，这种改变可延伸至肺泡管，有时可达远端肺泡，形成机化性肺炎。形成以上损害的基础有：①机化性弥漫性肺泡损伤；②远端气道的机化性感染造成阻塞；③机化性吸入性肺炎；④接触有毒气体；⑤结缔组织疾病；⑥过敏性肺炎；⑦药物反应；⑧骨髓、心肺移植。通常阻塞型细支气管炎对激素的治疗反应较差，而增殖型常对激素有良好的治疗反应。
　　根据病史、伴随的疾病、临床表现和病理特征，也可将BOOP分类如下：
　　①特发性BOOP(Idiopathic BO-OP)：实际上绝大部分BOOP可归类于特发性BOOP，即在临床上无明显病因。在特发性BOOP中，绝大多数病例找不到起病的原因或相关的疾病。有人统计了112例BOOP病例中，特发性BOOP占了87%(97例)。其余15例的发病病因分别为结缔组织疾病、溃疡性结肠炎和药物诱致的肺部疾病。
　　②感染后BOOP：感染后可产生BOOP，但病例数较少，大多数损伤发生于病毒性肺炎或支原体肺炎之后，对泼尼松治疗反应良好。
　　③药物有关的BOOP：几种抗炎药物和免疫抑制剂与BOOP有关，例如金制剂、氨甲喋呤，其他药物还有先锋霉素、乙胺碘呋酮和博莱霉素等。临床表现与特发性BOOP相似，常有咳嗽、呼吸困难、流感样症状、血沉增快、X线胸片示双肺斑片状阴影。此类型对激素治疗反应良好。
　　④局灶性结节状BOOP：X线胸片表现为孤立的结节影，类似“肺炎型”，偶有空气造影征或空洞，常好发于双上肺野。可能为特发性BOOP的一种特殊类型，最终可发展为双肺典型的斑片浸润影像。临床上这种局灶性结节状BOOP常常需手术探查，但激素治疗也有明显疗效。
　　⑤结缔组织疾病(或类风湿性)BOOP：BOOP可常见于红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎和类风湿性关节炎，其临床表现和X线胸片表现同特发性BOOP。该类疾病虽然也能用激素治疗，但是疗效不如特发性BOOP，尤其是活动性复发性结缔组织疾病(如皮肌炎)中，效果较差。
　　⑥骨髓移植后BOOP：骨髓移植后可发生特征性的BOOP，可能与感染有关，包括：巨细胞病毒、支原体或其他病毒感染。但有人认为这种BOOP是慢性排异反应的一种表现。接受移植的患者，常有咳嗽、呼吸衰竭的表现，X线胸片表现为双肺斑片状影。开胸活检为典型的BOOP。
　　⑦肺移植后BOOP：肺移植后约10%的患者可并发BOOP。
　　⑧其他：放射治疗后可并发BOOP，这已有病理证实。激素治疗有效。少数恶性肿瘤患者(如淋巴瘤、白血病等)也可并发BOOP。BOOP也偶见于慢性甲状腺炎、乙醇性肝硬化等。
　　赵世峰医生：解放军总医院急诊科(zsf301@263.net)
　　BOOP的实验室检查有以下方法：
　　①肺功能：常为限制型改变，偶可正常，1秒钟用气呼气容积(FEV1)和用力肺活量(FVC)在大部分非吸烟患者中仍正常，而在吸烟患者中有轻度下降，全部病例的弥散功能下降，通常有低氧血症，肺泡动脉氧分压差增加。
　　②常规化验：ESR可显著增快，第1小时末可超过100 mm，ESR增快特别多见于影像表现为“肺泡影”型的BOOP。C反应蛋白可增加，WBC有轻度到中度增加，中性粒细胞也增加。自身抗体常为阴性或轻度阳性，故与典型的自身免疫性疾病不一致。
　　③支气管肺泡灌洗：经纤维支气管镜支气管灌洗液的回收率较低。细胞分类显示巨噬细胞减少，淋巴细胞、中性粒细胞和嗜酸粒细胞增加。BOOP多发型肺泡影类型中，淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞的“混合”性的增加，这些是相当有特征性的。巨噬细胞内常有“空泡”状改变(泡沫型巨噬细胞)。
　　Marin I Sclucary医生：美国宾州大学医学院教授(Marin I Sclucary@UG-HSG.edu)
　　临床上可对某些病例，根据其症状、体征、实验室检查、支气管肺泡灌洗液和影像学检查作出初步临床诊断，以下特点可提示BOOP：
　　①起病缓慢，且有迁延性的呼吸道症状(干咳，发热，气急)、Velcro音和周身症状，体重下降和周身不适。
　　②实验室检查有血WBC升高，ESR增快和C反应蛋白阳性。
　　③胸部CT和X线胸片示双肺多发性斑片状浸润影，双肺弥漫性网状间质阴影或呈大叶分布的肺泡性浸润影，特征性的改变为游走性阴影。
　　④支气管肺泡灌洗可显示淋巴细胞、嗜酸粒细胞和中性粒细胞均增加。
　　⑤临床上不支持肺结核、支原体和真菌等肺部感染，抗生素治疗也无效。
　　⑥肾上腺皮质激素治疗效果明显。
　　对临床上诊断BOOP患者，需经开胸肺活检经病理组织学证实有BOOP的特征性所见才能确诊本病。如仅仅采用经纤维支气管镜肺活检(TBLB)，因获得的肺组织标本过少，常不能得到特征性病理所见。
　　BOOP的特征性病理改变，主要是远端气室内形成结缔组织肉芽，并伴有中度间质受累。机化性肺炎在临床和影像学上，为形成典型BOOP起了决定性的作用。机化性肺炎的病理特点为：肺泡内形成肉芽组织，由松散的胶原成纤维和成肌纤维所组成。肉芽组织成分随疾病分期而变化，从纤维渗出到胶原纤维。疾病早期阶段，肺泡腔内可见中性粒细胞、嗜酸粒细胞、淋巴细胞和浆细胞。肺间质内存在着炎症，但通常较轻微，无蜂窝肺的表现。
　　细支气管的损伤形成了管腔内的肉芽肿组织栓塞，构成了BOOP的“增殖”类型，这种栓塞通常在肺泡内和支气管腔内更为明显，如在细支气管管内发现肉芽肿栓塞，那么肺泡或肺泡管一定有这种肉芽肿栓塞存在。总之，肺泡和细支气管管腔的结缔组织肉芽肿为BOOP的特征性改变。由于BOOP在临床上无特异性，故鉴别诊断相当重要。我认为BOOP主要应与其他各种弥漫性疾病相鉴别：
　　①特发性肺间质纤维化(IPF)：IPF中的普通型间质性肺炎(UIP)与BOOP十分相似，鉴别两者十分重要。从临床表现来说，BOOP较UIP病情重，有周身不适、体重减轻、发热等，BOOP患者杵状指少见，BOOP X线胸片多为肺泡性异常，部分病例有游走性斑片状阴影，肺容积无变化，无蜂窝肺的表现；而UIP患者有较多较密的细湿音，杵状指多见，血沉较低，支气管肺泡灌洗液中淋巴细胞不高，X线胸片及CT常表现间质性改变，常有肺容积降低和蜂窝肺的改变。对激素治疗反应两者有完全不同的表现：BOOP对激素的治疗有效，症状改善，X线胸片异常影像可消散。而UIP对激素治疗反应欠佳，慢性期无明显疗效。
　　②慢性嗜酸粒细胞肺炎(CEP)：BOOP与CEP在临床上相似，两者对激素治疗反应良好，X线胸片表现也相似，而且都有嗜酸粒细胞的增加。但是BOOP嗜酸粒细胞的增加很少超过10%。另外，CEP病理学上的特点为肺泡腔内和基质内有较多的嗜酸粒细胞浸润。
　　③外源性过敏性肺泡炎：临床表现和X线胸片均与BOOP相近，且肺部阴影也呈游走性，两者对激素治疗均有良好反应。但是从职业史、环境、吸入诱发实验和抗体补体血清学等方面入手，可鉴别这两种疾病。
　　沈洪医生：解放军总医院急诊科副教授(shenhong@public.east.cn.net)
　　以下谈谈BOOP的治疗方法。激素是目前治疗BOOP的有效药物，但是目前理想的剂量和治疗期限尚未统一，现常用方案如下：
　　①初期治疗：开始用泼尼松每日1 mg/kg，时间约1～3个月；一般来说，大多数病例在用药后7～10日内症状及影像学有所改善。
　　②激素减量期：第2阶段治疗期间将泼尼松由初期剂量逐渐减量至20～40 mg，时间为3个月。
　　③激素维持治疗期：维持剂量为泼尼松5～10 mg/d，后期可改为泼尼松5 mg，隔日1次。
　　泼尼松全疗程为1年。泼尼松停药过早则有复发的可能。泼尼松治疗过程中应警惕激素的各种并发症，尤其是肺部真菌感染。BOOP的预后尚可，部分病例可自然缓解。由于BOOP的发现至今只不过10余年时间，对BOOP仍需作进一步的研究。

(杜捷夫整理)