许多研究表明，部分卵巢癌病例呈家族性传递现象〔即家族性或遗传性卵巢癌综合征(familial or hereditary ovariancancer syndrome, FOCS or HOCS)。属于此类家系的妇女患卵巢癌的机会相当高，对于她们的筛查、诊断、咨询及预防性处理是当前妇科肿瘤领域所关注的重要问题之一。

　　1、定义

　　大量的病例对照研究及临床报告资料显示，卵巢癌家族史是卵巢癌发病最重要的危险因素。详尽的家谱分析证明，卵巢癌在家族中的垂直性传递方式，符合常染色体显性遗传的规律。Watson等定义了3种明确的FOCS:

　　(1)遗传性乳腺癌一卵巢癌综合征(hereditary breast-ovarian cancersyndrome, HBOC )，指家族中至少有3例早发型(年龄小于60岁)的乳腺癌或卵巢癌，其中至少有1例卵巢癌。

　　(2)遗传性位点特异性卵巢癌综合征(hereditary site-specific ovariancancer)，指家族中至少有3例卵巢上皮性癌(年龄不限)，但在50岁以前没有乳腺癌病例。

　　(3)遗传性非息肉性结直肠癌( hereditary nonpolyposis colorectal cancer,HNPCC)，主要表现为结直肠癌，可合并子宫内膜癌、卵巢癌，但卵巢癌出现的几率比其他类型癌小，其诊断参Amsterdam/Bethesda标准。

　　2、流行病学

　　家族性卵巢癌具有异质性，在所有卵巢癌患者中超过5％的病例属于某种形式的FOCS. Ponde:等报道有两个以上一级亲属患卵巢癌的妇女患病率高达50％，并将此危险度分层表示为:40岁的家族女性成员患病风险为10％,50岁为20％,60岁升至30％,70岁则为40％。对于确诊的基因携带者，如母亲或女儿患卵巢癌，而且本人已经患有乳腺癌或结肠癌的妇女，从理论上来讲，其终生危险度近100％。

　　Hou lsto n等的统计结果显示:391例卵巢癌患者的亲属，总患病率相对危险度为4.5;如果先证者在55岁以下，则相对危险度为7.4;反之发病在55岁以上，其一级亲属患病相对危险度仅为3.7。对于FOCS家族，发病风险随着一级亲属中患病人数、家族中总患病人数、每一代患者数及年轻发病的人数增加而增加。

　　3、分子生物学基础

　　近年来，分子生物学研究为FOCS的诊断提供了可靠的依据，已经发现了几个相关的易感基因。定位于17g12-21的BRCA，基因是研究最多的FOCS相关基因，这一基因是在1990年被Hall等定位并命名的。随后，Miki等于1994年完成了BRCA的克隆。BRCA:有24个外显子，其中22个是编码外显子，占据了超过l00kb的基因组DNA。

　　其编码的蛋白产物包含1863个氨基酸，作用于细胞核，通过调节细胞周期、参与DNA损伤修复、控制DNA损伤应答结点、调节一系列特异性转录途径以及诱发凋亡等活动，从而发挥肿瘤抑制作用，到目前为止，尚没有发现与其相同的蛋白。迄今已发现超过300种的变异发生于BRCA,基因，其中大部分的变异结果都是产生短的、无功能的蛋白产物。

　　目前认为，在FOCS家族中，BRCA，基因是以常染色体显性方式遗传，即配子水平一个等位基因突变导致个体易患肿瘤，但在体细胞中此缺陷基因处于阴性状态，而另一个正常等位基因丢失或失活，则完成了向恶性转变的步骤。BRCA,基因突变携带者到70岁时发生乳腺癌的危险性超过80％，卵巢癌的危险性超过40％。

　　然而，一些特异性的BRCA，突变，例如在德国犹太人中发生的185delAG和5383insC突变可以降低这一人群发生乳腺癌和卵巢癌的几率。因此，关于BRCA，基因突变与FOCS的关系尚需进一步研究。BR CA :基 因定位于13gl2-13，是另一个与FOCS高度相关的基因。在BRCA:相关的家族中发现野生型等位基因缺失是其特征性改变，从而暗示BRCA:作为肿瘤抑制基因发挥功能。BRCA:基因有27个编码外显子，编码一个390ku的核蛋白，几乎是BRCA，基因蛋白的两倍大，BRCA,基因突变均是生成比较短的蛋白产物。

　　Wooster等发现，尽管与BRCA:基因相关的家族有较高的乳腺癌发生率，但是其发生卵巢癌的几率却大大低于那些与BRCA，基因相关的家族。BRCA:基因突变携带者到70岁发生乳腺癌的几率大概是84％，发生卵巢癌的几率是10％左右，低于BRCA:基因连锁FOCS家族。hM SH 2, hMSH6,hMLH1,hPMS1,hPMS2是目前发现的与HNPCC相关的基因，它们是在DNA核酸错配修复过程中起着监督作用的“管家基因”。

　　hMLHI和hMSH2是HNPCC中最常见的突变基因，微卫星不稳定造成的DNA双链错排是其特征性的突变形式，表现为poly(C A),0- 3。以及其他简单重复序列的插人或缺失。HNPCC受累者通常有一个错配基因的失活，同时肿瘤细胞中相应野生型等位基因缺失(“二次打击”学说)，导致肿瘤发生。但是，还有许多HNPCC以及HNPCC类似家族与以上5个基因中的任何一个都不相关，提示还有其他未知的易感基因存在，包括基因突变和基因的多形性。p53 基 因 作为抑癌基因的代表，与卵巢癌的关系已被肯定。研究发现，在Li-Fraumeni癌症综合征家族中发现配子水平的卢3基因突变;非Li-Fraumeni综合征的易感家族中，p53基因配子水平突变几率也高达40％;在无家族史的肉瘤患者中不足2％，对照组普通人群中几乎没有。有理由推测，卢3基因在FOCS中起一定作用，但迄今为止仅有个别报道，是否存在病因学方面的联系有待探讨。

　　4、临床特点与病理

　　详尽的家谱分析是诊断FOCS最基本的手段，考虑到遗传异质性，家系的完整记录应包括乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、子宫内膜癌等恶性肿瘤的发病年龄、病理报告等。但是目前由于家庭过小、外显率变化不明显、亲属遗失等因素另外， 发病年龄早是FOCS的一个重要特征。美国国家癌症协会的研究表明，在普通人群中卵巢癌发病的中位年龄是56岁，而在FOCS家族中则提前到47岁，其中约17％的患者被诊断为卵巢癌时年龄不超过40岁。这对疾病筛查、进行家庭计划以及预防性手术时机的选择等，均有重要的临床意义。

　　美国Gil daR adner家族性卵巢癌登记中心在1996年对其收集的1000个家族卵巢癌组织学类型进行分析，并与美国国家癌症流行病学检测协会的资料进行对比，发现前者以浆液性腺癌居多(40％对25％),勃液性癌较少(3％对12％ ) 0 200()年，该中心又对126个家族的200例卵巢癌患者病理类型结合BRCA基因突变类型进行分析，发现在BRCA，阳性家族的65例患者中没有豁液性卵巢癌和交界性肿瘤，而BRCA:阴性家族的135例患者中戮液性癌12例、交界性肿瘤10例。表明家族性卵巢癌的组织病理学类型可能不包括勃液性腺癌和交界性肿瘤。

　　5、高危人群的处理

　　对于FOCS家族中的成员，有必要进行早期监测。每年进行1次盆腔检查、血清CA,,检测、经阴道超声以及彩色多普勒超声观测卵巢血流变化。研究显示 ，阴道超声在卵巢癌检测中的敏感性是78％ -100％，特异性是98％ 一99.4％，阳性预测值是11％一87.5％，阴性预测值是98.8％一100％。彩色多普勒血流图的应用可以提高阴道超声的阳性预测值，降低假阳性率。

　　CA,,在卵巢癌诊断中的特异性是97％，阳性预测值是44％，阴性预测值是97％。但是CA,,在其他良性妇科疾病如子宫内膜异位症、盆腔炎症、类纤维瘤性卵巢囊腺瘤中也会升高，因此限制了其在卵巢癌筛查中的应用。家族史提示有HBOC倾向的妇女，应进行乳腺自检以及每年1次的乳腺摄片。HNPCC家族的成员还应进行每年结肠镜检与子宫内膜活检。

　　当妇女已经生育或者35一40岁后，有人建议进行预防性卵巢切除术，大多情况下可同时进行全子宫及双附件切除术，以避免卵巢切除后，激素替代疗法引起的子宫内膜增生或在HNPCC中发生子宫内膜癌。然而， 关于预防性卵巢切除术目前仍存在争议。

　　一方面，认为其是预防卵巢癌的惟一有效手段，可将卵巢癌的风险降低到接近0。

　　另一方面，卵巢切除后仍存在一定的风险。如FOCS家族妇女发生原发性腹膜浆液性乳头状腺癌的风险依然存在，临床上此癌的病死率很高，其预后同期卵巢癌;此外还有丧失卵巢而致绝经的精神压力，手术风险以及需长期进行激素替代治疗等。

　　除预防性卵巢切除外，口服避孕药也是一种预防卵巢癌的方法。研究表明，服用3 -6个月的避孕药，发生卵巢癌的危险性即可降低40％，服用10年或以上，可以降低80％的危险性，并且此预防作用在停药后仍持续10一15年。因此对于不愿施行预防性卵巢切除的高危妇女，口服避孕药也是选择之一。女患卵巢癌的机会相当高，对于她们的筛查、诊断、咨询及预防性处理是当前妇科肿瘤领域所关注的重要问题之一。