奥沙利铂(Oxaliplantin)

　　【商品名】：草酸铂/乐沙定/艾恒

　　【药理作用/作用机】：

　　奥沙利铂作用于与DDP相同的DNA位点，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。本品与DNA结合迅速，最多需15分钟，产生的DACH基团-铂复合体较顺铂和卡铂产生的复合体有更强的抑制DNA合成能力和细胞毒性，在靶分子和作用机制方面有些区别，抗瘤活性谱不同，本品未出现顺铂的肾脏毒性，亦无卡铂的骨髓毒性。

　　【药代/药动学】：

　　进入体内后呈二室模型分布，分布相迅速，排出相缓慢，半衰期24h，50％与红细胞结合，50％呈游离态，静注后2h血浆药浓度达峰直，血浆总铂半衰期9天，22天后血浆仍可测到铂，红细胞内有明显蓄积。主要经过尿排泄，给药48hrs 45％经尿排出，11天达57％，粪便排出率很低

　　【适应症】：多种实体瘤，以大肠癌、胃癌等胃肠道肿瘤为主。

　　1、用于治疗氟脲嘧啶治疗无效的结、直肠癌，可单独或与氟脲嘧啶联合使用。

　　2、可单药或联合治疗晚期卵巢癌。

　　【用法、用量】：加入5％葡萄糖溶液250～500ml中静脉滴注2～6小时

　　奥沙利铂的推荐剂量为85mg/m2(联合) 2h 每2周重复一次。

　　在单独或联合用药时，推荐剂量为130mg/m2,每3周给药1次。

　　奥沙利铂和氟尿嘧啶联合使用，必须在氟尿嘧啶前使用。

　　【不良反应】：

　　1)神经毒性：以末梢神经炎为特征的周围性感觉神经病变。有时可伴有口腔周围、上呼吸道和上消化道的痉挛及感觉障碍。甚至类似于喉痉挛的临床表现而无解剖学依据。可自行恢复而无后遗症。这些症状常因感冒而激发或加重。感觉异常可在治疗休息期减轻，但在累积剂量大于800 mg/m2(6个周期)时，有可能导致永久性感觉异常和功能障碍。

　　在治疗终止后数月之内，多数病人的神经毒性可减轻或消失。当出现可逆性的感觉异常时，并不需要调整下一次本品的给药剂量。

　　给药剂量的调整应以所观察到的神经症状的持续时间和严重性为依据。当感觉异常在2个疗程中间持续存在，疼痛性感觉异常/或功能障碍开始出现时，本品给药量应减少25％(或100mg/ m2)，如果在调整剂量之后症状仍持续存在或加重，应停止治疗。在症状完全或部分消失之后，仍有可能全量或减量使用。

　　由奥沙利铂引起的神经毒性症状有两类不同表现:一类是短暂的急性综合征,在用药后短时间内或最初几次用药期间发生，发生率：85％―95％;一般表现：轻微,多为包括肢体远端和/或口周感觉异常,或感觉麻木,通常几小时或几天内可自行缓解。约1％-2％的患者可能发生短暂的咽喉部感觉麻木,出现呼吸或吞咽困难症状。

　　这些急性症状可伴有类似“抽搐”或痉挛”的肌肉收缩,表现为手或脚僵硬,肌肉不能放松,有时可引起颌部肌肉收缩，部分患者的肌电图显示正常神经传导的同时存在感觉过敏性神经病变。 另一类是逐渐发生的剂量累积性感觉神经障碍，是使用奥沙利铂时最常发生的剂量限制性毒性，发生率：约10％-15％，发生剂量：多在使用的奥沙利铂剂量累积到780-850mg/m2后发生。

　　神经毒性处理：a.应告知患者避免冷刺激,使患者了解急性神经毒性症状是一过性的、短时间的。b.将输液时间由2h延长至6h常可预防发作,一般不需要减少治疗剂量。c.减少治疗剂量，控制症状，通常剂量减少或停止治疗1个周期后,症状可以得到改善。

　　d.如果功能障碍已发生、短期内恢复缓慢者，或者预测可能会发生，可暂时更换非奥沙利铂方案，如大肠癌可采取Stop-and-go*(夹心法)治疗策略;e.药物：补充钙剂和镁剂：可促进细胞钠通道关闭,减轻奥沙利铂的刺激效应。其他药物：腺苷钴胺，有报道可以改善症状;卡马西平：是一种钠通道拮抗剂,对多种神经损伤有治疗作用。对预防累积性神经毒性的作用还有待观察，值得进一步探讨。其他药物如VitB1/vitB12等。

　　2)血液系统毒性：

　　中性粒细胞减少症：轻，发生率仅为5％(单药),而且其中75％的患者出现的粒细胞减少症可以得到控制。联合化疗组中,中性粒细胞减少症的发生率则较高,而且在使用5-氟脲嘧啶/四氢叶酸钙方案时特别明显。在应用该方案的临床试验中,治疗组中有41.7％的患者出现3-4级粒细胞减少,而对照组则只有5.3％。CIV者发生率较高,而在时辰调节式注射后只有2％的患者发生3-4级粒细胞减少。

　　血小板减少：罕见,有时可于多个化疗周期后观察到,最常见的仍是1或2级血小板减少。在奥沙利铂临床试验的最高剂量组中,有贫血、中性粒细胞减少和血小板减少的散在报道。

　　3)胃肠道反应：

　　恶心和呕吐：常为轻到中度,可通过预防性使用5-羟色胺受体拮抗剂控制。腹泻是胃肠道毒副作用的主要表现,通常因剂量过高或用药时间长而加重。但胃肠道毒副作用很少导致治疗中断。所以,在实际应用中,只有出现严重腹泻后才应减少奥沙利铂的治疗剂量,一般不必预防用药。

　　4)其他：无耳毒性及肾毒性，无脱发，肝肾功能轻度损害者不影响用药。

　　【禁忌症】：

　　1、对铂类衍生物有过敏者禁用。

　　2、妊娠及哺乳期间慎用。

　　【注意事项】：

　　注意只能使用糖水不能使用盐水溶解，否则会降低其效价增加毒性。

　　1、奥沙利铂应在具有抗癌化疗经验的医师的监督下使用。特别是与具有潜在性神经毒性的药物联合用药时，应严密监测奥沙利铂的神经学安全性。

　　2、应给予预防性和/或治疗性的止吐用药。

　　3、当出现血液毒性时(白细胞<200/mm3或血小板<50000/mm3),应推迟下周期用药，直到恢复。

　　4、不要与碱性的药物或介质、氯化合物、碱性制剂等一起使用，也不要用含铝的静脉注射器具。

　　5、在每一疗程治疗之前应进行血液计数和分类，在治疗开始之前应进行神经学检查，之后应定期进行。

　　6、患者在2个疗程之间持续存在疼痛性感觉异常或/和功能障碍时，本品用量应减少25％。调整剂量后若症状仍存在或加重，应停药。

　　7、因使用本品时低温可致喉痉挛，故不得用冰冷食物或用冰水漱口。

　　8、硫酸镁能降低奥沙利铂神经毒性的发生率,值得临床推广使用

　　9、如果以2小时内滴注完奥沙利铂的速度给药时，病人出现急性喉痉挛，下次滴注时，应将滴注时间延长至6小时。

　　10、应告知病人治疗停止后，周围感觉神经病变症状可能持续存在。辅助治疗停止后，局部，中度感觉异常或影响日常活动的感觉异常可能持续3年以上。

　　11、如果病人出现神经系统症状(感觉障碍、痉挛)，那么依据症状持续的时间和严重程度推荐以下方法调整奥沙利铂的剂量。

　　①如果症状持续7天以上而且较严重，应将奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2(晚期肿瘤化疗)或至75mg/m2(辅助化疗)。

　　②如果无功能损害的感觉异常一直持续到下一周期，奥沙利铂的剂量从85mg/m2减至65mg/m2(晚期肿瘤化疗)或至75mg/m2(辅助化疗)。

　　③如果出现功能不全的感觉异常一直持续到下一周期，应停止应用奥沙利铂。

　　④如果在停止使用奥沙利铂后，这些症状有所改善，可考虑继续奥沙利铂治疗

　　13、严重的腹泻和/或呕吐可能会引起脱水、麻痹性肠梗阻、肠闭塞、低血钾、代谢性酸中毒以及肾功能损伤，特别当奥沙利铂与氟尿嘧啶联合应用时，发生这些情况的可能性更大。

　　14、当腹泻达到4级、中性粒细胞减少症达到3～4级(中性粒细胞<1×109/ L )或血小板减少症达到3～4级(血小板<50×109/

　　L)时，须将奥沙利铂临床应用剂量从85 mg/ m2降到65mg/ m2(晚期肿瘤化疗)或至75mg/m2(辅助化疗)，并且相应调整氟尿嘧啶应用的剂量。

　　15、如果有无法解释的呼吸系统症状发生，如无痰性干咳、呼吸困难、肺泡罗音或可有放射影像学依据的肺浸润，应立即停止应用该药直到肺部检查确定已排除发生间质性肺炎的可能为止。

　　16、如果不能确定肝功能检查结果的异常或门静脉高压症是由肝转移引起的，应考虑由奥沙利铂引起的极少见的肝血管异常的可能性。