十、治疗目标

治疗的目标：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，HBsAg 消失，并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善。济宁市第四人民医院肝病科郑玉山

治疗终点：

    1. 理想的终点：HBeAg 阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg 消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。

    2. 满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。

    3. 基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。

十一、抗病毒治疗的适应症

抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定78, 83, 84，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，才建议考虑抗病毒治疗。

推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件9, 80, 83, 85：

（1）HBV DNA水平：HBeAg 阳性患者，HBV DNA ≥20 000 IU/mL（相当于105 拷贝/ml ）；HBeAg阴性患者，HBV DNA ≥2000 IU/mL（相当于104 拷贝/m l ）；

（2）ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN（超过3个月）；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN；

对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：

（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。

（2）ALT持续处于1×ULN至2 ×ULN之间，特别是年龄大于40岁者，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗 (B2)。 

（3）ALT持续正常（每3个月检查一次，持续12个月），年龄大于30岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。

（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。 

特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。

十二、干扰素α治疗

我国已批准普通干扰素(IFN-α)和聚乙二醇化干扰素(PegIFN-α)用于治疗慢性乙型肝炎。

（一）干扰素α治疗的方案及疗效

普通IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者具有一定的疗效，PegIFN-α相较于普通IFN-α能取得更高的HBeAg血清学转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率(86)。

多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，采用PegIFN-α-2a 180ug/周治疗48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%-36%，其中基线ALT> 2-5倍ULN患者停药24周HBeAg血清学转换率为44.8%，ALT> 5-10ULN患者为61.1%；停药24周时HBsAg转换率为2.3-3%(80, 87)。国外研究显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎，应用PegIFN-α-2b也可取得类似的HBV DNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg清除率(80)，停药3年HBsAg清除率为11%(88)。

对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-α-2a治疗48周，停药随访24周时HBV DNA <2000 IU/mL的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8.7%80，停药5年增加至12%89。有研究显示延长PegIFN-α疗程至2年可提高治疗应答率90, 91，但考虑延长治疗带来的更多副作用和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。

PegIFN-α与NAs联合或序贯治疗

同步联合PegIFN-α与NAs的治疗方案是否能提高疗效仍不确切。同步联合方案较PegIFN-α单药在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生化学应答等方面存在一定优势，但未显著改善停药后的持久应答率92-94。另有研究显示在PegIFN-α基础上加用ETV，并未提高HBeAg血清学转换率以及HBsAg清除率95。

使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案，较NAs单药在HBeAg血清学转换及HBsAg下降方面有一定的优势96-100。一项多中心随机开放研究显示，HBeAg阳性慢乙肝患者使用ETV单药治疗9~36个月并达到HBV DNA <1000 copies/ml 以及HBeAg <100 PEIU/ml的患者，序贯Peg-IFN-α-2a治疗48周的患者相较继续使用ETV单药治疗患者有较高的HBeAg血清学转换率（14.9% vs. 6.1%）和HBsAg清除率（8.5% vs. 0%）97； 另一项研究显示HBeAg阳性患者接受NAs（拉米夫定、恩替卡韦或阿德福韦酯）治疗1~3年后达到HBV DNA < 200 IU/mL及HBeAg转阴者，再接受PegIFN-α-2a序贯治疗48周的HBsAg清除率及转换率分别为16.2%和12.5%98。

（二）IFN-α抗病毒疗效的预测因素

治疗前的预测因素

HBeAg阳性慢乙肝患者具有以下因素者接受PegIFN-α治疗HBeAg血清学转换率更高： 1) HBV DNA<2x108 IU/ml; 2) 高ALT水平；3) 基因型为A或B型；4)基线低HBsAg水平；5) 肝组织炎症坏死G2以上；而HBeAg阴性慢乙肝患者还无有效的治疗前预测病毒学应答的因素78。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者(包括青少年患者)、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑Peg IFN-α治疗。

治疗过程中的预测因素

HBeAg阳性慢乙肝患者治疗24周HbsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素78。接受 PegIFN-α治疗，如果24周HBsAg<1500 IU/ml，继续单药治疗至48周可获得较高的HBeAg血清学转换率87。对于基因型A型和D型患者，若经过12周PegIFN-α治疗未发生HBsAg定量的下降，建议停止治疗（阴性预测值97%-100%）。对于基因型B型和C型患者，若经过12周PegIFN-α治疗，HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止治疗（阴性预测值92%-98%）。无论哪种基因型，若经过24周治疗HBsAg定量仍大于20,000 IU/mL，建议停止PegIFN-α治疗(101, 102)。

HBeAg阴性慢乙肝患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素89。如果经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV DNA较基线下降 <2 Log10 IU/ml，应考虑停止PegIFN-α治疗103, 104，具体请参见“抗病毒治疗推荐意见”。

（三）干扰素的不良反应及其处理

1．流感样症候群表现为发热、头痛、肌痛和乏力等，可在睡前注射IFN-α，或在注射的同时服用解热镇痛药。

2．一过性外周血细胞减少中性粒细胞绝对计数≤ 0.75×109/L和（或）血小板< 50×109/L，应降低IFN-α剂量；1~2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×109/L和（或）血小板<25< span="">×109/L，则应暂停使用IFN。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或细胞粒巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗。

3．精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同精神心理方面的专科医师进一步诊治。

4．自身免疫性疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

5．其他少见的不良反应包括肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止干扰素治疗。

（四）IFN-α治疗的禁忌证

IFN-α治疗的绝对禁忌证包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史 (具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心衰，慢性阻塞性肺部等基础疾病。

IFN-α治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数<1.0< span="">×109/L和（或）血小板计数<50< span="">×109/L。

十三、NAs治疗和监测

（一）五种NAs药物疗效

1. 恩替卡韦 (entecavir, ETV)

III期随机对照双盲临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，ETV治疗48周时的HBV DNA转阴（< 300拷贝/mL）率为67%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%、肝组织学改善率为72%105。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，ETV治疗48周时的HBV DNA转阴（< 300拷贝/mL）率为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70%106。

ETV长期治疗随访的研究表明， HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ETV治疗5年，HBV DNA转阴（< 300拷贝/mL）率可达94%，ALT复常率为80%107。在NAs初治乙肝患者中（HBeAg阳性或阴性），ETV治疗5年的累积耐药发生率为1.2%，然而，在已发生拉米夫定(LAM)耐药的患者中，ETV治疗5年的累积耐药发生率升高至51%(108)。应用ETV治疗5年的肝脏组织学研究显示，55/57（88%）获得肝纤维化改善，4/10(40%)肝硬化逆转(70, 109)。严重肝病患者有发生乳酸酸中毒的报告，应引起关注。

2. 富马酸替诺福韦酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF）

III期随机对照双盲临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙肝患者中，TDF治疗48周的HBV DNA转阴（< 400拷贝/mL）率为76%、HBeAg血清学转换率为21%、ALT复常率为68%。在HBeAg阴性慢性乙肝患者中，TDF治疗48周的HBV DNA转阴（< 400拷贝/mL）率为93%、ALT复常率为76%110,。

肝组织学研究表明，TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%；在治疗前被诊断为肝硬化的患者中（Ishak评分为5或6），经5年治疗后，71%患者的Ishak评分下降至少1分71。

近期完成的TDF长期随访研究表明，经过8年TDF治疗，HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴（< 400拷贝/mL）率为98%，HBeAg血清学转换率为31%，HBsAg消失率为13%。HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴（< 400拷贝/mL）率为99.6%。未检测到TDF相关耐药。在长期治疗过程中，2.2%的患者发生血肌酐升高 ≥0.5 mg/dL，1%的患者发生肌酐清除率低于50 mL/min，长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生111。

TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药等情况，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好112-115。 

3. 替比夫定（telbivudine，LdT）

国内随机、双盲、多中心III期临床试验的52周结果，以及全球多中心研究104周结果均表明，LDT抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM(116, 117)，但总体耐药率仍然偏高。国内外临床研究提示，基线HBV DNA<109< span="">拷贝/mL 及ALT(2ULN的HBeAg阳性患者，或HBV DNA<107< span="">拷贝/mL 的HBeAg阴性患者，经LDT治疗24周时如达到HBV DNA300拷贝/mL，治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率(118)。LDT的总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5% 和12.9%，而LAM组分别为3.1%和4.1%116, 117。有个案发生肌炎、横纹肌溶解和乳酸酸中毒等的报告，应引起关注。

4. 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV)

国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3和5年时，HBV DNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%、56%和58%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%、

43%和48%；耐药率分别为0%、1.6%、3.1%和20%119, 120。对HBeAg阴性患者治疗5年，HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%；治疗5年时，有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%；治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%；轻度肌酐升高者为3%（121）。

ADV联合LAM，对于LAM耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低122。

ADV长期治疗5年时，血清肌酐升高超0.5 mg/dL者达3%，但血清肌酐的升高为可逆性119, 121。长期用药的患者应警惕肾功能不全和低磷性骨病的发生。 

5. 拉米夫定（lamivudine, LAM） 

国内外随机对照临床试验结果表明，每日1次口服100 mgLAM可明显抑制HBV DNA水平；HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35% 123。随机双盲临床试验表明，慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率124。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能，延长生存期125。

随治疗时间延长，病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)123。