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肠易激综合征研究的现状与发展
肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的胃肠道功能紊乱性疾病，其特征为持续或间歇发作的腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便性状异常而无特异的生物化学或形态学异常。IBS最早由Powell于1820年报道。由于其病因和发病机制尚不完全清楚，诊断主要依靠症状学和排除器质性疾病，故而长期以来命名不统一，曾被称作过敏性结肠炎、痉挛性结肠炎、神经性结肠炎、结肠功能紊乱等。在消化科门诊就诊的患者中，IBS患者占30％以上，虽其并不威胁患者的生命，但对患者生活质量的影响甚大，并为此支出较高的医疗费用。作为功能性胃肠疾病的典型，IBS越来越受到胃肠病专家的关注，本讲就其流行病学、病因、发病机制及治疗等各方面的现状与研究进展择要讨论。
一、流行病学
许多关于IBS流行病学研究的结果间存在着较大的差异，这主要与以下多个原因有关：①地区间的差异。在全世界的范围内，总的趋势是欧美等发达国家高于其他国家，近年英美的大样本调查显示IBS的患病率分别占总体人群的22％和11.6％，而亚洲国家则多在5％左右。然而，同一国家内不同城市间的患病率相似;②诊断标准的不统一。这可能是最主要的原因。国内学者在对北京地区的调查中发现，符合Manning标准和罗马II标准校正后的IBS人群患病率分别为7.01％和0.82％，两者之间存在较大的差异。
来源于不同地区的资料中，IBS的患病率大多以女性高于男性，两者之比在1.15：1~2.85：1之间，但也有在东方国家，如印度，男性的患病率高于女性，这种区别可能与社会文化差异有关，而与疾病的特性无关。IBS与年龄的关系各报道不一，大多认为IBS以30~40岁的中青年发病率较高。美国的研究发现，IBS的患病率与种族有关，白人是黑人的5.3倍，且西班牙裔白人的患病率显著低于非西班牙裔白人。但新加坡对马来人、印度人和华人之间的研究则发现，3个民族间不存在差别。此外，尚有研究表明IBS的患病率还与患者的受教育程度和社会经济状况有关。
二、病因与发病机制
IBS的确切病因目前尚不完全明了，它可能是一个多因素的疾病。潘国宗等对北京地区IBS的流行病学研究中发现有11个因素与IBS相关：痢疾、受凉、生冷食物、辛辣食物、水果、乳制品、饮酒、劳累、腹部手术史、情绪不佳和精神刺激，其中，前3位因素与IBS的关系最为密切。此外，尚有迹象显示肾上腺素能基因型可能是IBS发病的原因之一，但尚缺乏进一步的遗传学证据。
多年以来，IBS一直被认为是肠道动力异常性疾病，但肠道动力异常并不能解释该病所有的临床症状。进一步的研究发现，脑-肠轴的异常、肠道局部神经免疫功能紊乱等因素亦参与其发病。
(一)动力学异常
胃肠动力异常一直被认为是IBS最基本的病理生理学表现。IBS患者可同时有食管、胃、胆囊、小肠、结肠，乃至呼吸道、泌尿道的动力异常。其中，最主要的，也是研究得最多的为结肠运动功能紊乱。IBS患者餐后收缩频率上升的发生和达到峰值的时间均晚于正常人，且持续时间明显延长，收缩的幅度也更大，频率更高，显示结肠的高反应性。在以便秘为主的患者中，结肠内与分节收缩相关的慢波频率明显增加，这可能导致了非推进性的分节运动增加，结肠内容物推进缓慢而导致便秘。而腹泻型IBS患者结肠的分节收缩运动减少，推进性的长时峰电位频率增多，口-盲通过时间较正常人为短。
(二)脑-肠轴的异常
机体通过组成脑-肠轴的神经内分泌免疫双向环路参与对胃肠功能的调节。内脏刺激的信息通过上行神经系统传至中枢进行整理加工，而后通过下传神经系统影响胃肠功能。该信号通路的任何一个水平的异常均可影响胃肠功能。对此研究得较多的是中枢神经和肠神经系统(enteric nerve system，ENS)。
中枢神经可直接影响肠道功能和症状的发生。精神创伤、感染等应激可促进下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的合成与分泌，CRF除作用于脑垂体，促进促肾上腺皮质激素和β-内啡肽的释放外，还可以作为神经递质影响胃肠道的运动和分泌功能，这种作用可为静脉、脑室或下丘脑室旁核内注射CRF拮抗剂-α螺旋CRF9-41而消除。脑室内或腹腔内注射CRF可加速直肠排空和增加结肠推进性收缩，这种作用与垂体-肾上腺轴无关，而与植物神经系统中的副交感神经和毒簟碱机制有关。IBS患者的内脏痛觉的中枢通路亦存在不同，近年的研究表明，内脏感觉过敏是IBS发病机制中相当重要的一部分。与正常人相比，IBS患者更能感觉到正常的生理活动，尤其在以腹痛为主的患者。在结肠气囊充气试验中，健康对照者的腹痛定位于一点，而IBS患者不仅痛阈降低，且呈弥漫性，PET图像则显示患者大脑的左侧额前叶皮质活化。其原因可能与以往胃肠道内伤害性刺激引起的多种活性物质释放后致敏了对机械刺激敏感的神经纤维及动员了对机械刺激不敏感的神经纤维有关。
ENS遍布于黏膜至浆膜的整个肠壁，控制着肠道的生理活动，与ENS相关的神经介质(如5-羟色胺、P物质、降钙素基因相关肽)也参与了IBS的发病机制。
(三)肠道局部神经免疫异常
许多研究发现，肠道可能是先被某些因素致敏后再发展为IBS，此致敏因素可能为食物过敏和肠道感染。
许多研究发现30％~60％IBS患者存在食物不耐受或过敏现象，该食物依次为麦类、乳制品和咖啡等，认为食物过敏的机制可能是致敏食物对肠道的刺激而引起的免疫应答，但对此争议颇大。Bentley等发现，食物过敏仅在某些与已被证实的特异性疾病相联系的IBS患者中存在，这说明食物过敏并非IBS的普遍病因。
目前关于肠道感染与IBS的研究较多，两者间的关联已得到肯定。IBS患者中1/3在其患病前曾有急性胃肠道感染史，这种在致肠道感染的病原体被清除和肠道炎症消退后出现的IBS症状，称之为感染后IBS，其机制较为复杂。肠道感染作为一种应激，可使中枢CRF的合成和释放增多，而一部分患者在感染后中枢CRF神经元的功能异常可持续存在，使得CRF对胃肠道运动和分泌功能的影响亦持续存在。肠道感染后通过各种途径造成的肠黏膜屏障功能破坏在病原体被清除后可持续存在，此增高的肠道黏膜通透性可使得水钠的吸收减少而产生腹泻，并使肠黏膜免疫系统过多地暴露于肠腔内的抗原而活化，肥大细胞数目增多，细胞因子水平增高，影响胃肠道的动力和分泌功能。
人类消化道黏膜和黏膜下层广泛分布有肥大细胞，且多数与神经轴突及产生神经肽的内分泌细胞相邻。肥大细胞可被细菌、寄生虫及食物抗原等刺激并活化分泌组胺、前列腺素、肝素、5-羟色胺、白三烯等，作用于末梢神经纤维和组织中的内分泌细胞，调节内脏痛觉、胃肠道运动和分泌功能。研究表明活动期IBS患者肠黏膜中肥大细胞的数目和活化程度明显增高，给予肥大细胞稳定剂能降低实验动物对直肠扩张的敏感度。肠道炎症或过敏通过肠道局部的神经免疫网络(包括肥大细胞、脑-肠肽)的复杂作用引起ENS和平滑肌功能的改变，这种改变不仅局限于活动性炎症局部，且在炎症缓解后仍可持续很长时间，使肠黏膜化学感受器和机械感受器对各种刺激的敏感性增高。
(四)菌群失调
有研究指出，IBS患者与健康人群相比，其肠道大肠杆菌、乳酸杆菌及双歧杆菌均见减少。
三、临床特征
IBS的临床表现无特异性，起病隐匿，症状呈反复发作或慢性迁延，病程较长，可达数年及数十年，主要表现为腹部疼痛或不适，以及排便习惯的改变，此外，还可存在胃肠道以外脏器受累的症状。
(一)腹痛或不适
该症状在IBS患者中十分常见，许多患者常以此为首诊症状。腹痛常发生于餐后或排便前，可位于腹部的任何地方，以左下腹和下腹多见。腹痛的程度轻重不一，可从腹部不适至剧痛。餐后腹痛者解便后可缓解。腹痛多发生于患者清醒时，很少影响食欲，当注意力分散或睡眠后，疼痛可缓解或消失。而当处于应激或情绪紧张时，可促发或加重症状。
(二)排便习惯改变
IBS患者排便习惯的改变表现为腹泻、便秘和腹泻便秘交替出现。IBS患者的腹泻表现为大便频率增多，每次粪量少，多为黏液稀便，同时伴有便意窘迫感或腹痛，便后缓解。IBS患者的腹泻并非频繁水样泻，极少出现明显的水-电解质紊乱和导致营养不良。便秘多发生于疾病早期，随病程缓慢进展，排便次数可从每周1~2次至数周1次不等，粪便呈羊粪状或细杆状，多伴有腹痛或腹胀。
(三)其他症状
可有嗳气、恶心等酷似功能性消化不良的症状，以及疲劳、失眠、纤维肌痛及心悸等表现。
四、诊断要点
IBS的诊断至今尚缺乏可靠而客观的病理学和生物化学依据，在很大程度上依靠诊断标准的应用。在临床上应重视病史的采集和体格检查，有针对性地通过钡餐造影、钡剂灌肠、结肠镜和腹部B超等检查排除器质性疾病。由于症状的复杂性，曾陆续提出过多个诊断标准，如Manning标准(表69-1)、Kruis标准、Drossman标准和罗马标准，目前较为常用的为Manning标准和罗马II标准(见表69-2)。罗马II标准较Manning标准严格，且特异性和灵敏性也均高于后者。但有相当数量的胃肠道疾病具有和IBS相同的症状，尤其是腹泻，故有人建议将罗马II标准仅作为基本检查，以免误诊。
表69-1. Manning标准
慢性或反复发作的腹痛至少持续6月，并存在以下2个或2个以上的症状：
l 排便后腹痛缓解
l 腹痛时伴有大便次数增多
l 腹痛时伴有稀便
l 明显腹胀
l 黏液便
l 排便不尽感
表69-2 罗马 Ⅱ标准
在近12个月内至少有12周(可以是不连续的)出现腹部不适或腹痛，包括以下3个特点中的2个：
1、排便后缓解;和/或
2、发病时有排便次数改变;和/或
3、发病时有大便性状(外形)改变
此外，以下症状支持IBS的诊断
1、排便每周少于3次
2、排便每周多于3次
3、硬或块状粪块
4、松散(糊状)或水样便
5、排便时使劲
6、便急感
7、排便排不尽感
8、排黏液便
9、腹胀
以腹泻为主型：符合2、4、6中至少一项，而不伴1、3、5项
以便秘为主型：符合1、3、5中至少一项，而不伴2、4、6项
五、治疗进展
由于IBS确切病因不明，且临床症状复杂多样，目前尚无任何一种药物或心理治疗能够治愈该病。治疗必须遵循个体化原则，可采取饮食调整、心理治疗及药物治疗等综合措施。
(一)饮食调整
有规律的饮食习惯对于纠正不规律的排便习惯是相当重要的。建议患者尽可能避免摄入对胃肠道有刺激的物品，如咖啡因和酒精。对乳糖、果糖和人造甜味剂山梨醇不能耐受的患者应尽可能相应限制此类食品的摄入。对于便秘型IBS患者，可建议患者在饮食中增加足够的纤维素，纤维素可加速结肠转运，且伴有粪重及其不成形率的提高，以助缓解便秘。但纤维素在缓解与IBS有关的腹痛及其他症状的价值仍有争议，长期应用纤维素的疗效也同样受到质疑。
(二)调节胃肠道运动的药物
1、解痉剂 解痉剂是IBS治疗中较常用的药物，主要用于治疗腹痛和腹胀。
(1)抗胆碱能药物 国内常用的此类药物有颠茄、阿托品、山莨菪碱等，副作用较大。目前有一种新型的选择性M3毒簟碱拮抗剂Zamifenacin已开始试用于临床。
(2)肌松药 如美贝维林(Mebeverine)，又称黎芦胺丁酯，有一种强烈的肌肉松弛作用而无抗胆碱能药物的副作用，属罂粟碱类，可抑制空肠蠕动和结肠运动而缓解腹痛，常用剂量为100mg，每日3~4次，但长期应用可能发生成瘾性和疗效减弱。
三甲氧苯丁氯酯(trimebutine，曲美布汀)是一种外周性脑啡肽类似物，作用于外周的阿片肽受体而促进小肠运动，也可通过非纳洛酮依赖性途径抑制IBS患者餐后异常的结肠运动，但对正常的结肠运动无影响，可改善患者的腹痛、腹胀症状。
(3)钙通道阻滞剂 所有的平滑肌细胞上均存在钙选择性膜通道，是调节胃肠动力的最终共同途径。匹维溴胺(pinaverium，商品名得舒特)是目前临床应用较广的一种L-型钙离子拮抗剂，口服后很少被吸收至循环中，因而对心血管功能无影响，它对胃肠道平滑肌的抑制与调节作用主要通过抑制平滑肌细胞钙离子的内流，降低了慢波的振幅与频率，降低了峰电位，也延长了整个肌电复合物的时间，因此可抑制IBS患者胃肠高动力状态时的激发-收缩藕联，并可调节收缩-松弛偶联。此外，匹维溴胺还可能因其对某些非平滑肌细胞钙通道的抑制作用而抑制了刺激-分泌偶联，参与消化道激素与介质的调节。因此，匹维溴胺对胃肠道平滑肌的作用并非单纯表现为抑制，它对餐后结肠反应性运动的抑制有利于治疗腹泻，而对于便秘患者则可加速远端结肠内容物的转运，匹维溴胺在抑制结肠痉挛的同时并不削弱其推进作用。匹维溴胺的常用口服剂量为50mg，一日三次。
近两年上市的同类药物奥替溴胺(octylonium bromide，商品名斯巴敏)也已应用于临床，疗效与前者相似，口服40mg，每日三次，可提高对直肠扩张的痛阈，改善腹痛、腹胀症状，但不改变排便频率。
2、止泻剂 用于腹泻型IBS患者。
洛哌丁胺(loperamide商品名易蒙停)是临床常用的止泻剂，它是一种合成的阿片样物质，可作用于肠壁的阿片肽受体，阻止乙酰胆碱和前列腺素的释放，降低肠道转运，增加肠黏膜对水和离子的吸收，并提高肛门括约肌在休息时的紧张性，可改善IBS患者腹泻和大便窘迫。常用剂量为每次2~4mg，每天最多服4次。由于此类药物易引起便秘，故应注意剂量的选择。
苯乙哌啶(diphenoxylate)可直接作用于肠道平滑肌，抑制肠黏膜感受器，消除局部黏膜的蠕动，并可延缓肠内容物的转运。常用剂量为2.5~5mg，每日3~4次。
其他止泻剂如消胆胺目前已少用。
3、促进胃肠动力的药物 用于便秘型IBS患者
(1)轻泻剂
对于以便秘为主而经调整饮食治疗无效者，可使用容积性泻药(如纤维素)和润滑性泻药(如石蜡油、甘油、矿物油等)。一般慎用高渗性和刺激性泻药。此外，灌肠也可作为临时的通便治疗措施。
(2)5-HT4受体激动剂
西沙比利(cisapride，商品名普瑞博思)是临床应用较为普遍的一种5-HT4受体激动剂，通过促进肠肌间神经丛的节后胆碱能神经释放乙酰胆碱促进全胃肠道动力。用法为5~10mg，一日三次。但由于其对心脏的毒副作用，其应用受到了限制，当适当应用，仍属安全有效。
替加色罗(Tegaserod，商品名泽马可)是新上市的一种新型的高度选择性的5-HT4受体部分激动剂，用于治疗便秘优势型IBS。研究证实替加色罗可显著增加肠道动力，缩短IBS患者口-盲肠转运时间，提高大鼠对结直肠扩张的痛阈。在便秘型IBS患者，应用替加色罗2mg 或6mg，Bid，治疗一周后即大便频率增加，大便硬度有所改善，显著缓解腹痛、腹胀和便秘。替加色罗的安全性较好，其副作用主要为腹泻、消化不良及腹痛。其中，腹泻较多见，且多发生于治疗早期，不需治疗或停药，可很快消失，在某些患者，治疗早期发生腹泻与药物起效快有关。此外，替加色罗在治疗剂量范围内对QTc间期和心肌复极无影响。
普卡比利(Prucalopride)，另一种新型选择性5-HT4受体激动剂，可明显加速结肠的转运，但对胃和小肠的转运和内脏感觉无影响。
(三)调节内脏感觉的药物
随着对IBS患者内脏痛觉过敏认识的了解，一系列与此有关的神经介质的拮抗剂或激动剂不断问世。
1、阿片肽受体激动剂 阿片肽受体激动剂包括μ受体、δ受体和κ受体激动剂都具有抗内脏伤害性刺激的作用，其中μ受体激动剂具有中枢和外周双重作用，而κ受体激动剂非多托秦(fedotozine)仅作用于外周神经通路，而且也没有其他两种受体激动剂的抑制胃肠动力的副作用。一项随机、双盲、交叉的临床研究发现非多托秦可提高患者对结肠扩张的感觉阈值，降低有腹痛症状的IBS患者的内脏痛觉过敏。
2、5-HT3受体拮抗剂 5-HT3存在于肠道含P物质的传入神经内，参与肠道神经介导的运动与分泌，同时也是内脏感觉传入通路的兴奋性递质，可引起内脏痛觉。5-HT3受体拮抗剂可降低内脏敏感性，抑制结肠转运和小肠分泌，能有效缓解腹痛和腹部不适感，改善肠道排便频率和大便窘迫感。代表药物有恩丹西酮(ondansetron)和格尼西酮(granisetron)。另一种此类药物Alosetron因除了常见的副作用便秘外，尚可导致一种严重的副作用-急性缺血性肠炎，其发生率约为0.1~1％，由于其安全性问题，该药于2000年已被从市场上撤除。
3、5-HT4受体激动剂或拮抗剂 5-HT4受体可通过刺激或抑制肠道固有感觉神经元释放降钙素基因相关肽影响肠神经丛以调节内脏感觉。研究发现选择性5-HT4受体部分激动剂替加色罗可提高大鼠对结直肠扩张的痛阈，该作用可被5-HT4受体阻滞剂所拮抗。而已被开发的新药5-HT4受体拮抗剂Piboserod(SB-207266A)可延长口-肛门转运时间、降低直肠敏感性，用于腹泻型IBS的治疗，其确切的治疗机制尚有待于进一步的研究。
4、生长抑素及其类似物 该类物质通过抑制由直肠投射到脊髓的外周传入神经而减低内脏感觉，也可通过抑制神经型钙通道降低脊髓后角神经元的兴奋性，且这种镇痛作用不能被阿片肽受体拮抗剂所抑制，提示与阿片肽途径无关。常用药物为奥曲肽(octreotide)，皮下注射100μg可使得肠感觉阈值、直肠最大耐受容积明显增高。但其长期应用的疗效和实用性仍需进一步考证。
5、抗抑郁药 此类药物中的三环类，如阿米替林，可通过作用于肠神经丛起缓解疼痛的作用，这种止痛作用并不依赖于患者的情绪变化，由于三环类抗抑郁药的抗胆碱能作用可减少排便次数，故适用于腹泻型IBS患者。对于便秘型和对三环类耐药的患者可试用选择性5-HT再摄取抑制剂。
(四)促生素(probiotics)
IBS患者常可能有肠道菌群混乱，促生素即所谓微生态制剂有助于调节这种混乱。目前临床上常用的微生态制剂有以下几种：①米雅BM颗粒或片剂，其成分为酪酸菌，又名宫入菌，是一种Gram阳性厌氧菌，能与肠道内双歧杆菌、乳酸杆菌等共存，抑制肠内腐菌及一些致病菌的增殖，抑制毒素的产生。米雅BM片每粒20mg，含0.5亿活菌，一般每日3次，每次2片;②培菲康，含双歧杆菌、嗜酸杆菌和粪链球菌，每颗210mg，含0.5亿活菌，一般每日3次，每次2片;③乐托尔，是由嗜酸乳杆菌(LB菌株)在乳糖培养基中培养后加热杀灭、冻干制成，含LB菌株所产生的代谢物的死菌制剂。其规格有散剂(800mg/100亿个菌/袋)和胶囊(235mg/50亿个菌/粒)2种，用法为每日两次，每次两粒(袋);④其他类似药品尚有乳酸菌素片、丽珠肠乐、整肠生、乳酶生等。
(五)调节精神心理异常
大量研究证实IBS与精神心理异常密切相关。IBS患者的心理异常可表现为以下几方面：疑病症、抑郁症、转换性癔病等。其中，抑郁症最为常见，是由于躯体疾病经久不愈而引起的，属于继发性抑郁症。临床上，在着重治疗原发疾病的同时，辅以抗抑郁治疗，可提高对IBS治疗的疗效和预后。抗抑郁治疗包括两方面：心理治疗和抗抑郁药。心理治疗的方法有心理咨询、行为疗法、松弛疗法、催眠术等。心理疗法的疗效和治疗技巧密切相关，因此，消化科专科医师也应了解此方面的知识。一般而言，IBS患者对使用抗抑郁药持反感态度，因为他们认为服用此类药物就证实医生认为自己患有抑郁症。因此，在应用抗抑郁药物之前需对患者进行充分解释，以提高依从性。抗抑郁药包括以下几类：①三环类：如丙咪嗪、多虑平、阿米替林等;②四环类：如麦普替林、米安舍林等;③单胺氧化酶抑制剂：如异唑肼、烟肼酰胺等;④5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)：如帕罗西丁(赛乐特)、氟西丁(百忧解)等。前3类药物的不良反应较多，SSRI类的不良发应较少，且服用简单，帕罗西丁和氟西丁的用法均为20mg，qd，患者依从较好，临床应用较广。最近研究发现，抗抑郁药除了干扰中枢神经纤维传导介质的主要作用外，其对胃肠道神经也有直接作用，故对无抑郁症的IBS患者也有部分效果，特别是对以腹泻和腹痛为主者。
随着对IBS病理生理的进一步探索，将会有更新更全面的治疗用于临床。
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