2009年，妇科肿瘤领域有一些显著的进展。总的来说，关于分子靶向治疗有效性的研究一年比一年的增加。尽管如此，在诸如化疗及放疗这类传统的抗肿瘤治疗的最佳方案方面仍然有一些显著的进展。

　　这篇综述主要收集了2009年已发表或待发表的文献及摘要，我们还查阅了美国临床肿瘤协会年会会议及妇科肿瘤年会会议，国际妇产科联盟两年一度的年会会议及欧洲妇科肿瘤两年一度的年会会议的摘要。此外，我们还收集了medscape医学搜索引擎及临床护理网，并且回顾了2009年在核心杂志上已发表的文章题目。

　　这篇文章主要目的是概述一下2009年妇科肿瘤领域的主要临床研究进展，从而帮助读者更新下知识。

　　主要临床研究进展

　　1、HPV检测作为宫颈癌的筛选试验

　　宫颈细胞学检查(巴氏涂片法及流式细胞学检查)曾是宫颈癌的标准筛选检查。根据一些观察性实验表明，在许多国家细胞学检查降低了宫颈癌的发病率。尽管如此，细胞学检查有许多弊端诸如低灵敏度和低的判读重复性。

　　宫颈癌的主要病因是HPV病毒感染，持续的高危HPV病毒感染导致宫颈上皮内瘤变和宫颈癌病变的发生。因此，HPV病毒感染的检测可以发现那些具有潜在发展宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的高危因素患者。

　　一些临床随机对照实验比较HPV检测和细胞学检查在筛选宫颈癌的有效性。这些实验结果表明HPV检测较细胞学检查具有更高的敏感度但是特异度相对较差。与细胞学检查相比，HPV检测这种较低的特异度会导致一些不必要的检查及随访。HPV实验的低特异性的主要原因就是年轻妇女HPV感染有着更高的流行率及回归率。

　　2009年有两项值得注意的实验支持HPV检查作为宫颈癌筛选实验。其中一项研究，研究者假定HPV实验的低特异性可以通过HPV和细胞学实验结合的方法来克服。根据Swedescreen随机对照实验的数据，研究者检查了11 种HPV检查和细胞学实验结合的不同方法。结果最有效的策略就是HPV检测后进行细胞学检查分类。

　　对于HPV阳性细胞学无异常的妇女重复检查下HPV。与单纯的细胞学检查相比，推荐的方法提高了CIN3或更严重宫颈疾病的敏感度大约30％，筛选试验中阳性预测值增加了12％。

　　另外一些试验是在印度地区开始对宫颈癌三种筛查方式的单轮筛查效果进行评估，并观察其发病率和相关死亡率。这三种筛查方式分别为人乳头瘤状病毒检测法，宫颈细胞学检查法，以及醋酸染色后肉眼观察宫颈的醋酸涂抹法 (VIA) 。实验收集了131,746名健康妇女进行宫颈癌筛查，所有入选对象年龄均在30-59岁。

　　较对照组，HPV实验减低了53％的晚期癌症发生率及减少了48％相关死亡率. 宫颈细胞学检查法组及醋酸涂抹法组晚期癌症人数和死亡人数均无明显降低。在医疗资源缺乏的条件下，单轮人乳头瘤状病毒检测法在降低晚期宫颈癌发生率和宫颈癌死亡率方面起了重要作用。

　　最有效且可行的宫颈癌筛查方式应该是根据国家及个体年龄组差异而订的。我们相信不久的将来细胞学检查可能会被HPV检查所取代。

　　2、HPV疫苗对于中年妇女的作用

　　HPV疫苗是一种以HPV主要衣壳蛋白L1靶抗原，结果显示在预防6,11,16,18型HPV引起的宫颈、阴道、外阴上皮内瘤变有较高的有效性。因为随机对照试验结果仅仅验证了27岁以下HPV疫苗的有效性，并没有直接证据证明支持26岁以上妇女进行HPV疫苗接种。尽管如此，通过我们的经验，在临床上进行HPV疫苗接种的妇女绝大多数是26岁以上。因此，对于26岁以上妇女HPV疫苗是否接种，医生是进退两难。

　　2009年，随机对照实验结果证明了24-45岁妇女接种HPV疫苗的有效性。一个总数为3819既往没有生殖器疣和宫颈病变的妇女被随即的分为2组，四价疫苗组和安慰剂组。符合方案集分析中，四价HPV疫苗能显著降低HPV 6、11、16或18型的总体感染和疾病发生率，有效率90.5％,HPV16、18型的有效率为83.1％。尽管如此，意向性分析中HPV疫苗预防感染和疾病的有效性是相当低的。

　　尤其是对于6，11，16，18型HPV有效性仅为30.9％,16和18型的HPV也仅为22.6％。因为这个随机对照试验的随访期仅为2年零两个月，我们还不知道HPV疫苗对于24岁到45岁之间的妇女的长期作用。这个随机试验将继续观察HPV疫苗对于宫颈癌的预防作用期限。

　　这个随机对照试验的结果是第一个直接证明HPV疫苗在中年妇女中有效性的证据，当诸如疫苗的保护年限及费用效益尚未解决时，我们相信我们应该在24-45岁年龄之间的妇女中推荐HPV疫苗。

　　3、吉西他滨加顺铂治疗宫颈癌的同步放化疗

　　对于晚期宫颈癌的标准治疗方式是同步放化疗，为了寻找最有效的方案，各种化疗方案都被评估。根据妇科肿瘤组协议，连续6周的40mg/m2顺铂静脉化疗更为合宜，比5-Fu，顺铂加羟基脲类的化疗方案毒性更小。随后，顺铂周疗加放疗治疗晚期宫颈癌的化疗方案被评价，随后的GOG的各种随机对照试验也推荐此方案为标准方案。

　　在2009年ASCO年度会议上，随机对照试验的结果验证了交替放疗、化疗治疗晚期宫颈癌的方案的有效性。未经治疗的515名巨块型IB2期至IV A期的宫颈癌病人被随机分为两组。试验组接受6个疗程的顺铂40mg/m2周疗加吉西他滨125mg/m2及28次剂量总共50.4Gy的盆腔外照和30-35Gy的腔内治疗，及再辅以两疗程2个周期的三周一次的吉西他滨加顺铂(吉西他滨1000 mg/m2的第1天和第8天;顺铂50 mg/m2第1天)化疗。

　　对照组接受6疗程的顺铂40mg/m2周疗和盆腔外照，腔内放疗的同步放化疗。试验组和对照组的放疗剂量和日程是一致的。试验的实施计划是可接受的。超过90％的实验组病人完成了全部的盆腔外照和腔内放疗。此外，试验组超过75％的病人完成了2个疗程三周一次的吉西他滨和顺铂化疗。

　　试验组3年无进展生存期是74％,对照组是65％(P=0.029)。试验组总生存率和疾病进展时间均有显著性提高。尽管如此，试验组的3/4级毒性(86.5％)要高于对照组(46.3％)。此外，试验组2例病人死亡可能跟治疗有关。

　　当新的方案被报道较之传统方案有更长生存期时，从新化疗方案中受益的生存益处到底是何种因素还不得而知。尤其是新的化疗方案中生存受益是归因于吉西他滨加顺铂周疗还是两疗程的辅助治疗还不明确。尽管如此，鉴于生存受益和可接受的毒性，我们相信吉西他滨加顺铂的化疗方案应该成为治疗晚期宫颈癌的标准治疗方案。

　　4、帕唑帕尼治疗转移和复发性宫颈癌

　　治疗转移和复发性宫颈癌的标准治疗方案是以铂类为基础的化疗加或不加放疗，尽管如此，对于复发性和转移性宫颈癌的早期诊断是困难的。尤其是对于转移性和复发性的宫颈癌的以铂类为基础的化疗方案，中位生存期只有12个月。因此，为了提高转移性和复发宫颈癌的预后许多新的药物被试验。

　　2009年ASCO会议上，第2阶段随机试验的结果评价两种新型酪氨酸疗效激酶抑制剂(帕唑帕尼和拉帕替尼 )的转移或复发性子宫颈癌。帕唑帕尼是血管生成抑制剂，该药物还同时针对血小板衍化生长因子受体(PDGFR)和干细胞因子受体(c-kit), 拉帕替尼 则是针对人表皮生长因子受体,235名4B期或复发性宫颈癌病人随机口服800mg每天帕唑帕尼和拉帕替尼 1500mg，或者400mg帕唑帕尼加1000mg每天拉帕替尼 。

　　结果为，帕唑帕尼单一疗法较拉帕替尼 相比可以提高疾病无进展期(风险比0.66，90％可信区间0.48-0.91)和总生存期(风险比0.67，90％可信区间0.46-0.99)。最常见的三级或更高级别的副作用是腹泻,帕唑帕尼11％,拉帕替尼 13％)。

　　因为这是个II期临床试验，并不包括标准治疗组(化疗)，因此很难判断帕唑帕尼是否比标准治疗方式更有效。尽管如此，凭借着抑制肿瘤形成、口服、较低的毒性作用发生率，帕唑帕尼会成为进步评估的候选者。

　　5、子宫内膜癌的系统清扫盆腔淋巴结的必要性

　　对于早期子宫内膜癌患者我们是否应该行淋巴结清扫术是个有争议的话题，直到现在没有任何证据显示全子宫双附件加淋巴结清扫组较全子宫双附件切除组相比可以受益。最近，关于这个话题的两项随机对照的结果均以发表。

　　第一个是医学研究委员会的一项关于子宫内膜癌的试验，经组织学证实为子宫内膜癌的患者且术前病变局限在子宫。入组的病人随机的分为标准手术组(全子宫双附件切除术，腹腔冲洗和主动脉旁淋巴结触诊)或者标准手术+盆腔淋巴结清扫。术前通过CT或者MRI检查发现淋巴结肿大的病人没有在试验中被排除，淋巴结可疑的病人在标准手术中被送活检。

　　两组中接受辅助放疗的病人数量相似。标准手术组和淋巴结清扫组的总生存率是相似的(HR1.16;95％CI，0.87-1.54)，疾病无复发存活标准手术组要长于淋巴结清扫组(HR1.35;95％CI，1.06-1.73)，因此，研究者得出结论，早期子宫内膜癌患者无论是在总生存率还是疾病无复发时间方面，行淋巴结清扫并不能受益。

　　另一项随机对照试验中是由意大利实施也是关于早期子宫内膜癌行淋巴结清扫作用的。从1996年到2006年，514例术前诊断I期子宫内膜癌的患者随机的分为淋巴结清扫组和非清扫组，根据术中冰冻结果IA/IB和I期的患者被排除。

　　非淋巴结清扫组中根据淋巴结触诊如果发现淋巴结大于1cm的，将被行淋巴结清扫术，淋巴结清扫组和非清扫组的总生存率和疾病无进展时间是相似的，(OS,HR1.20;95％CI，0.70-2.07,DFS HR1.10;95％CI，0.70-1.71)。

　　虽然两项随机对照试验都有些局限性，淋巴结清扫组并不包括主动脉旁淋巴结清扫，似乎对于早期子宫内膜癌的患者没有进行系统的盆腔淋巴结清扫没有作用。考虑到淋巴结清扫组并不能提高生存率反而增加了手术相关并发症，我们相信早期子宫内膜癌的患者系统的盆腔淋巴结清扫术不应该被推荐为常规治疗。

　　6、复发性卵巢癌的早期与延期治疗

　　连续监测CA125值的变化是发现卵巢癌复发病人的一个敏感的监测方法。根据一个包括255名卵巢癌患者的研究结果，CA125值超过上限值两倍增加时有一个86％的敏感度，91％的特异度，95％的阳性预测结果，75％的 阴性预测结果。基于以上这些结果，妇科肿瘤组推荐将CA125水平作为疾病监测的一个指标。

　　此外，据我们所知，CA125水平的升高要早于临床发现复发大约在中位时间3-5个月，虽然没有证据证明发现卵巢癌早期复发可以从中受益，许多临床指南仍然建议卵巢癌病人2-4个月复查CA125。此外，一些医生建议无临床症状的卵巢癌患者从CA125开始升高时即开始化疗。

　　2009年ASCO年度会议上，随机对照试验结果比较了根据其血清CA125水平升高即进行复发治疗与直到其出现症状才启动治疗两种方案的效果，所有患者经铂类一线方案初治后均达临床完全缓解(CR)，此后每3个月接受CA125检测，但是结果对于患者和研究者是双盲的。当两次CA125水平超过正常上限时，患者被随机分为两组，当即接受标准治疗组和等到出现复发症状时才接受治疗组。

　　当即接受标准治疗组化疗开始的时间要早于推迟治疗组平均5个月时间。尽管如此，随机分组后为期49个月的中位随访结果显示，即刻治疗组和延迟治疗组的总生存率(OS)无显著差异(HR=1.01，95％CI，0.82-1.25)。且即刻治疗较延迟治疗组生活质量更差。因此研究者得出结论卵巢癌患者例行的CA-125检查并没有意义。

　　当CA125的价值被随机对照试验结果证明是否定的时候，我们认为对于CA125值的完全否定的结论下的似乎太匆忙。举个例子来说，最佳的二次肿瘤细胞减灭术并没有被提及，复发之后所有病人并没有接受完全相同的治疗方案，因此，这项随机对照试验对于影响临床实践的影响还有待进步确定。

　　7、剂量密集化疗作为术后辅助治疗

　　紫杉醇和卡铂3周1次疗法是晚期卵巢癌的标准治疗方法，术后辅助治疗方案的的变化一直为了试图改善生存率，但并未取得了令人满意的结果。2008年的肿瘤会议上，每周1次的紫杉醇加卡铂剂量密集疗法较传统的三周一次疗法的优越性的先期结果被报道。2009年，该随机对照试验结果已发表。

　　入组患者Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原?发性腹膜癌患者，被随机分为两组，一组接受6个疗程(每疗程21 d)的紫杉醇(180 mg/m2，3 h静脉滴注)与卡铂(每分钟曲线下面积6 g/L)联合治疗(每疗程的第1天用药，常规方案n = 320)，另一组接受剂量密集的紫杉醇(80 mg/m2，1 h静脉滴注;每疗程的第1、8、15天用药)与卡铂(每疗程的第1天用药)联合治疗(剂量密集方案n = 317)。

　　结果是，中位无进展存活时间在剂量密集方案组(28.0个月)长于常规方案组(17个月)。3年总体存活率在剂量密集方案组(72.1％)高于常规治疗组(65.1％;HR 0.75，95％CI 0.57～0.98;P = 0.03)。3级与4级贫血的发生率在剂量密集方案组高于常规方案组。其他毒性反应在两组间相似。

　　3年前，GOG完成一项GOG170的临床随机对照试验，试验涉及到卵巢癌的腹腔化疗，并且报道了腹腔化疗的生存优势。腹腔化疗方案采用紫杉醇135 mg/m2,第一天超过24小时，加用顺铂100mg/m2第二天腹腔化疗，继之第八天紫杉醇80 mg/m2腹腔化疗，21天为一疗程。

　　因此，不论是GOG170腹腔化疗组，还是日本RCT周疗组都接受了紫杉醇周疗的方案。直到日本随机对照试验结果报道，我们一直认为GOG170试验中腹腔化疗组生存受益是因为两种给药方式的不同，即腹腔化疗对静脉化疗。尽管如此，考虑到日本随机对照试验中紫杉醇周疗的显著优势，我们认为GOG170中腹腔化疗组的生存优势可能归因于紫杉醇周疗方案而不是药物的腹腔化疗的方法。

　　验证性试验计划已经被GCI设计，此计划为每周紫杉醇联合三周一次的卡铂方案加或不加贝伐单抗联合化疗。验证的结果将决定每周紫杉醇加三周一次的卡铂方案能不能成为治疗晚期卵巢癌一个新的标准治疗方案。

　　8、铂类敏感的复发性卵巢癌的最佳化疗方案

　　目前已有4项随机对照试验比较联合化疗与单一用药化疗在治疗铂类敏感复发性卵巢癌患者的效果。4个随机对照试验中，两个试验是比较紫杉醇加顺铂和顺铂单药的疗效，结果证实了铂类联合紫杉醇优于铂类单药。另一项试验中比较聚乙二醇化脂质体阿霉素加卡铂和单用卡铂的疗效，但是试验结果在900妇女中仅61％获益。

　　另一项试验比较了吉西他滨联合卡铂和单用卡铂的延长无进展生存率。然而，至今还没有随机对照试验比较联合化疗方案之间的疗效。

　　在2009年美国临床肿瘤学会年会上，聚乙二醇化脂质体阿霉素加卡铂联合化疗与紫杉醇加卡铂联合化疗疗效比较的结果被发表。这项试验中， 976例铂敏感患复发性卵巢癌患者随机分入PLD 30 mg/m2 IV d1加卡铂 AUC 5 d1，28天为1个疗程组或者紫杉醇 175 mg/m2 IV d1、卡铂AUC 5 d1，21天为1个疗程组， 78％的患者完成了6个周期治疗。

　　PLD组的PFS期显著长于紫杉醇组(HR=0.82，95％CI：0.72~0.94)。此外，毒性反应方面，PLD组的神经病变和脱发的发生率比例显著低于紫杉醇组，但是血小板减少和手足综合征发生比例较高。

　　考虑到较高的无进展生存和不同的化疗毒性，聚乙二醇化脂质体阿霉素加卡铂联合化疗方案可能会成为较紫杉醇和卡铂联合化疗方案的另种选择。举个例子，对于担心脱发和有神经病变的患者，PLD可能会更好。

　　9、卵巢癌的分子靶向治疗

　　卵巢癌是妇科肿瘤中危害最大的癌。几乎70-80％的卵巢癌患者会复发，绝大多数的复发患者会病死。因此，为了提高卵巢癌患者的预后，大量新药被试验。

　　Olaparib是一种口服的PARP抑制剂，据报道可以杀死BRCA2突变的乳腺癌细胞。2009年ASCO年度会议上，Olaparib治疗BRCA1/BRCA2基因突变的复发性卵巢癌患者的II期临床试验结果被报道。57名病人，连续口服Olaparib400mg每天两次(33例)，或者100mg每天两次(24例)。虽然试验包括了已经处理的病人，400mg每天两次的缓解率是33％，毒性反应较轻。

　　aflibercept，一种特殊的抗血管生成物质，全人源可溶性VEGF溶合蛋白，2009年ASCO会议上关于aflibercept治疗复发性卵巢癌患者腹水有效性的临床随机对照试验被报道，55名晚期，化疗耐药的卵巢癌并伴有需每月一次的通过腹腔穿刺的腹水症状明显的患者被随机分为aflibercept组和安慰剂组。

　　60天之后，患者是交叉的，并且是非盲的。其结果，aflibercept显示了控制腹水的显著效果。尤其是，aflibercept减少了穿刺的间隔时间和穿刺次数。尽管如此，aflibercept和安慰剂组的总生存率是相似的。在aflibercept发生了三例肠穿孔。

　　到目前为止，还没有任何的分子靶向药物被作为卵巢癌的标准治疗药物被接受。尽管如此，大量的关于分子靶向药物治疗卵巢癌还是迅速增加，这些试验的结果是可喜的。我们相信，在不久的将来，分子靶向治疗将会取代传统治疗，并且使肿瘤治疗个体化。

　　10、生姜治疗化疗相关的恶心反应

　　恶心和呕吐是最常见的化疗毒性反应。对于妇科肿瘤患者常用的化疗药物如顺铂，卡铂及多柔比星很容易引起呕吐反应。因此，如何控制恶心呕吐化疗反应是妇科肿瘤医生关注的一个主要话题。

　　虽然5 - HT3受体拮抗剂止吐广泛使用，一些接受高致吐性化疗药物的病人经常在化疗后经历着恶心和呕吐。举个例子来说，一组来自罗切斯特癌症研究中心临床肿瘤组的报告显示77％接受高致吐性化疗的病人都有延迟的恶心反应，20-30％的病人有预料到的恶心及呕吐反应。因此，寻找到新的方法来控制化疗恶心呕吐反应的治疗方法是有必要的。

　　2009年ASCO年度会议上，随机对照试验结果表明生姜可以缓解术后的化疗恶心反应。试验挑选了在之前的治疗中都有呕吐副反应出现，并还需进行至少3个疗程的化疗的病人，664名癌症病人随机分为4组，分别接受安慰剂0.5g，1g和1.5g剂量的姜制剂。病人在每个治疗周期开始前3天开始服用姜制剂或安慰剂，连续服用3天以上，一共服用6天;

　　另外，病人在治疗周期的第一天服用5 - HT3受体拮抗剂。每个疗程的第一到第四天采用7点评分法评估恶心反应的程度。这项随机对照试验包括了各种不同类型的癌症病人，以乳腺癌病人为主。结果是，不同剂量的姜制剂都可显著减少呕吐副反应，比例最高达40％。其中含有0.5和1克姜的效果最为明显。

　　虽然关于姜在人体中的药理学机制还没有广泛的研究，并且生姜如何减轻恶心和呕吐化疗反应的机制也还没有完全弄清楚。绝大多数韩国人对于生姜是熟悉的，因为生姜常被用来做成食物的调味剂。鉴于韩国的烹饪食物方式，我们认为食用包含将姜的食物或茶对于预防化疗后的呕吐反应是有意义的。

　　结论

　　2007年开始，每年我们都要回顾下妇科肿瘤研究方面的进展，并且概述下有关医疗及护理方面最有影响的话题。2009年，我们认为，最显著的变化是验证分子靶向有效性的试验数量越来越多。一些分子靶向药物如olaparib显示出了可喜的有效性。

　　我们认为更多的分子靶向药物在随后几年里会越来越多被试验。不久的将来，分子靶向药物可能会取代传统的化疗或放疗。最后，分子靶向治疗会使我们为肿瘤患者做出个体化的治疗方案。