系统性血管炎是以血管壁炎症和纤维素样坏死为病理特征，具有多种临床表现的一组疾病。本病可分为原发和继发，继发因素包括结缔组织病、感染和恶性肿瘤等。可继发血管炎的结缔组织病包括类风湿关节(rheumatoid arthritis,RA)、系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、干燥综合征(Sjogren's syndrome, SS)、系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)和结节病(sarcoidosis)等。近几年，有关结缔组织病并发血管炎的发病机制、临床表现和治疗等方面已有不少的进展，现综述如下。

　　一、发病机制

　　结缔组织病并发血管炎的发病机制主要包括细胞介导、免疫复合物介导及自身抗体介导性炎症三大类，三者相辅相成，以后两者为主。内皮细胞经自身抗体或免疫复合物黏附而活化是常见的发病途径。

　　1、自身抗体

　　研究表明，自身抗体包括抗内皮细胞抗体、抗内皮细胞表面黏附分子抗体和抗内皮细胞表面诱导性自身抗原抗体在结缔组织病诱发血管炎中发挥了重要作用。有报道显示，46％-80％的SLE患者中存在抗内皮细胞抗体，该抗体还可存在于合并血管炎的RA患者血清中，并与RA的关节外表现相关。能与抗内皮细胞抗体结合并产生特异性反应的血管内皮抗原包括结构性肝素样分子(constitutive heparin-like molecules)(25 ~ 200 kDa)和核抗原等，其中热休克蛋白60、自身抗原SSA和SSB最具代表性。内皮细胞在炎症和凝血中发挥了关键作用。很多其他因素(包括可变区结合有表达抗原的抗体，或恒定区通过FC受体结合有抗原的抗体，内皮细胞膜上Tool样受体的配体等)可导致核因子-κB依赖的内皮细胞活化，并诱导黏附分子如细胞间黏附分子-1、内皮白细胞黏附分子-1和血管细胞黏附分子-1及主要组织相容性分子II的表达增高，当有自然杀伤细胞存在时，可触发内皮细胞凋亡或诱发抗体依赖性细胞毒作用及补体活化效应。一项对394例患结缔组织病患者的研究发现，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)除多见于ANCA相关性血管炎外，还可见于13、9％的SLE患者、14、7％的RA患者、13、1％的原发性SS患者及9、5％的SSc患者;与ANCA阴性的患者相比，ANCA阳性者出现血管炎的概率明显增高，且预后较差。ANCA可直接使中性粒细胞和单核细胞生成的酶类失活，加速白细胞向血管外渗出，导致微血管出血。

　　2、免疫复合物:

       疾病发生发展过程中所形成的免疫复合物可黏附于内皮细胞表面，导致内皮细胞活化，这是RA和SLE并发血管炎的重要原因。免疫复合物仅与受体结合就可激活内皮细胞，导致血浆外渗，血管周围白细胞增多，内皮细胞旁分泌介导的炎症反应增强，最终激活凝血系统，转化为凝血前状态。另外，其他因素如切应力、血管假性血友病因子聚集，内皮素-1(ET-1)、血栓调节素和凝血酶受体调节、黏附分子和血小板激活等也参与了内皮细胞的活化，但其具体机制还需要进一步研究。自身抗体和免疫复合物与内皮细胞结合，促使ET-1释放增加。ET-1可活化内皮素A亚型受体，而导致单核细胞活化，并促使间质重构。RA、SLE、过敏性紫癜急性期和巨细胞动脉炎早期患者的血浆ET-1明显增高。ET-1也参与了肺动脉高压的发病机制，其浓度的增高可使SLE患者伴发的肺动脉高压症状加重，应用内皮素受体拮抗剂波生坦使肺动脉高压患者的症状好转。因此，有学者认为，ET-1水平增高可能是血管损伤的重要标志。目前很多研究发现，ET-1在肾脏微血管损伤、蛋白尿形成及肾缺血坏死等方面起了重要作用。除已发现的RA和SLE患者ET-1水平升高外，肺部受累的白塞病患者的肺泡灌洗液中ET-1水平较对照组显著升高，提示ET-1也参与了白塞病肺血管炎症反应。

　　二、临床表现

　　RA、SLE、SSc和SS等结缔组织病继发血管炎的临床表现有所不同，并各有其特点。

　　1、类风湿关节炎：血管炎是RA的严重并发症，临床上的发生率仅1％-5％，而尸检的发生率高达25％，多见于类风湿因子阳性、病程超过10年的RA患者。任何大小的血管均可受累，但以小动脉受累多见。临床上，10％-15％的类风湿血管炎患者有心脏受累，并可以心脏受累为首发表现，多侵犯冠状小动脉，病变特征为血管壁和血管周围的炎细胞浸润、血管壁免疫球蛋白沉着，可有血栓形成，但无粥样硬化斑块，严重者可致心肌梗死。其他一些心血管致命并发症包括主动脉炎、主动脉瘤和急性主动脉瓣关闭不全、内脏动脉瘤破裂伴腹腔积血等。血管炎性周围神经病变也较常见，其类型包括多发性单神经病、混合型感觉运动性周围神经病和远端型感觉性周围神经病，可累及尺神经、桡神经、腓神经和胫神经等，表现为按受损神经感觉分布区或肢端的手(袜)套状麻木、针刺样痛和蚁行感等。有超过半数的类风湿血管炎患者的皮肤出现缺血性溃疡，多发于下肢远端，踝部皮肤的深溃疡是类风湿血管炎的标志。其他较常见的皮肤血管炎表现有紫癜性丘疹、瘀点和指/趾坏疽;较少见的有坏疽性脓皮病和持久隆起性红斑等。溃疡性周边角膜炎也是RA的血管炎表现，可迅速导致角膜角质层分离、眼球穿孔和失明。胃肠道性血管炎发生率约10％，可引起小肠和结肠缺血，导致致命的肠梗死或穿孔，预后差。咯血是肺小血管炎最常见的症状，可提示弥漫性肺泡出血，严重者可出现呼吸衰竭。

　　2、系统性红斑狼疮：狼疮性血管炎多见于抗SSA抗体、抗DNA抗体、抗Sm、抗RNP抗体、抗HLA抗体、抗DR3抗体阳性及类风湿因子阳性、伴单克隆IgM蛋白所致的冷球蛋白血症和低补体血症的患者。狼疮性血管炎除表现为肾损害外，还可出现冠脉血管炎、下肢周围神经炎、网状青斑和皮肤紫癜等表现。SLE合并冠脉病变既可仅表现为冠状动脉血管炎，也可与动脉粥样硬化合并存在。合并冠脉病变的SLE患者的特点是年龄较小，多为绝经期前女性，首次发生心梗的平均年龄为49岁。SLE患者的肢体血管炎以网状青斑最多见，其次为手、足点状红斑、甲周红斑和皮肤紫癜，另有雷诺现象、皮肤溃疡、四肢末端坏疽等表现。

　　3、干燥综合征：SS患者常合并血管炎，血管炎的表现多种多样，最常见的皮肤血管炎表现是双下肢可触及性或不可触及性紫癜，其次是荨麻疹样皮疹，部分患者下肢出现红斑结节，包括持久性斑块样损害(多形红斑样皮损)和表浅斑片，有的表现为坚实斑块样皮损，中心褪色，形成环状损害。SS患者出现紫癜或血管炎，则发展为非何杰金淋巴瘤的危险性增高。虽然SS患者可出现间质性肺炎和肺动脉高压，但肺部血管炎不常见。颅内血管炎则主要累及小血管，以中小静脉为主，也可累及小动脉，皮层下白质和脑室周围的血管最易受累，灰质病变通常在白质病变基础上出现，临床上可表现为认知异常、梗塞及神经精神症状。SS性血管炎很少累及肾脏，一旦肾脏受累，常表现为间质性肾炎。消化道血管受累者可表现为肠系膜血管炎和胆汁性肝硬化。

　　4、系统性硬化症：SSc出现血管炎非常少见。一旦出现，则表现为小血管病变，常与ANCA相关性血管炎有关。

　　5、结节病：结节病伴发血管炎相当少见。如累及皮肤，可出现白细胞破碎性肉芽肿，这常与坏死性肉芽肿相关，罕有主动脉、肺动脉和肠系膜动脉受累，这种大血管性血管炎类似于大动脉炎，可出现主动脉狭窄、动脉瘤和动脉夹层炎，预后差。

　　三、治疗

　　治疗目的是控制病情，阻止复发，延长生存期。治疗方案的选择需依据病情而定。治疗原发病与治疗血管炎同等重要。

　　1、免疫抑制剂

　　糖皮质激素和免疫抑制剂如环磷酰胺仍是治疗血管炎的主要药物。已有许多大规模临床实验表明，环磷酰胺仍是RA继发血管炎诱导缓解期治疗的最佳药物，另外，甲氨喋呤也可控制RA的疾病活动，并降低致命性急性心肌梗死的发病率。SLE血管炎除使用环磷酰胺外，还可应用吗替麦考芬酯或来氟米特等。对于有神经系统血管炎表现的患者，硫唑嘌呤也是常用的免疫抑制剂。

　　2、血浆置换和免疫吸附

　　血浆置换联合免疫抑制剂治疗SS伴发的高球蛋白性紫癜已被广泛认可。研究显示，血浆置换对血管炎相关性肾衰竭疗效尚可，但在严重血管炎中的治疗作用仍存争议。最近国外有一项针对有严重肾脏损伤的ANCA相关血管炎患者的大规模随机对照试研究表明，血浆置换治疗可使患者从中受益，但其适应证及对继发血管炎的疗效仍需进一步来证实。免疫吸附与血浆置换同样可清除体内的致病介质,如自身抗体、免疫复合物等，从而缓解病情，并且免疫吸附有高度的选择性和特异性，有对凝血因子等血浆中正常成分影响轻微，及对体内血药浓度影响小的优势。已有研究显示，单独使用免疫吸附不能阻止RA继发血管炎的进展，甚至有经葡萄球菌蛋白A免疫吸附治疗RA患者发生白细胞破碎性血管炎的报道。不过，从理论上来说，如联合免疫抑制剂治疗，继发性血管炎应有与ANCA相关性血管炎同样的疗效，并随吸附柱工艺的改进和治疗时机的把握，该项治疗会有更好的前景。

　　3、生物制剂

　　虽然TNF-α在RA继发血管炎中的作用尚未清楚，但Bartolucci等应用英夫利西单抗(5mg/kg)治疗2例难治性RA继发血管炎，获得了完全缓解。荟萃分析发现，TNF-α抑制剂本身也可能导致血管炎的发生，还可能诱发狼疮或狼疮病情的加重，因此对狼疮继发性血管炎的应用应慎重。抗CD20单抗(美罗华)已应用于系统性血管炎(尤其是难治性ANCA相关性血管炎)、RA和SLE等的治疗，并取得较好的疗效。近期有荟萃分析报道应用抗CD20单抗(美罗华)治疗HCV感染后继发混合性冷球蛋白血症性血管炎，绝大部分患者的血管炎症状得到缓解。因此，抗CD20单抗不仅对系统性血管炎、RA和SLE治疗有效，而且对于继发性血管炎也有效，故可以推断其对结缔组织病继发性血管炎，尤其是RA和SLE继发性血管炎也应有良好的疗效。

　　4、内皮素-1 抑制剂

　　动物体内实验证实，ET-1抑制剂波生坦可通过抑制COX2和 TXA2的活性，减轻血管炎症反应。研究表明，ET-1抑制剂对结缔组织病继发血管炎的治疗可能有益，可作为糖皮质激素和免疫抑制剂的辅助用药。ET-1抑制剂如波生坦已成功用于SLE继发性肺动脉高压的治疗，并被证实可降低系统性硬化症的新发指端溃疡数目，对特殊血管炎表现如肾血管炎，肾缺血和雷诺现象也可能有益。