概述：大多数肺癌骨转移的患者会出现骨相关事件（SREs），并且随着初始治疗的进步患者的生存得到了延长，出现SREs的患者数可能进一步增加。唑来膦酸（ZA）已经被证明可以延迟NSCLC患者SERs的发生并降低其发生风险，同时维持了患者的生活质量和功能独立性。对肺癌或者其它实体瘤的骨转移患者进行的Ⅲ期临床试验探索性分析显示，ZA也能够使骨转移的生化标志正常化并有可能延长特定患者群体的生存。正在进行的研究评估了ZA预防早期肿瘤患者骨转移的作用。最近来自ZA和denosumab在肺癌或其他实体瘤比较的Ⅲ期临床实验研究数据证明，denosumab在预防SREs方面不劣于ZA，两种治疗患者生存期一致。河南省肿瘤医院内科王慧娟

要点：

1.骨相关事件逐渐破坏了功能的独立，使体力状态恶化，使生活质量下降。

2.早期诊断和持续应用唑来膦酸治疗对于延迟SREs发生和降低SREs的风险是必要的。

3.唑来膦酸使标准化的Ⅰ型胶原的N-端肽水平升高，并延长NSCLC亚组患者的生存。

4.由于乳腺癌的无进展生存期显著延长，目前研究已经开始评价对早期肺癌是否会有同样的作用。

5.在NSCLC和其它实体瘤中进行的随机Ⅲ期临床试验中已经证明，Denosumab预防SREs的作用不劣于ZA，并且两组的生存期相似；NSCLC的亚组分析悬而未决。

针对骨转移的治疗被认为是转移性NSCLC患者治疗的必要组成部分。大约30％-40％的转移性NSCLC患者诊断时既存在骨转移。大多数NSCLC骨转移患者会出现SREs，包括病理性骨折、脊髓压迫、恶性肿瘤的高钙血症和对骨科手术或骨放疗的需要。并且随着初始治疗的进步、患者生存期的延长，这一部分患者将进一步增加。然而，因为早期骨转移可能是无症状的，并且往往难以诊断，导致延误了预防SREs的最初治疗。预防SREs可能有助于维持患者的生活质量和功能独立性，预防疼痛、抑郁以及体力状态的恶化。

目前，骨扫描仅仅被推荐用于NSCLC患者出现症状（例如骨疼）或者实验室检查结果异常（例如高碱性磷酸盐水平）时的检查。这些患者的骨转移检查结果的错误可能导致错误的肿瘤分期和治疗决策。另外，因为约50％的NSCLC骨转移患者在病程中会出现SREs，尤其是在骨转移确诊之后的最初两个月，未能及时诊断骨转移，将可能失去延迟SREs发病的机会。

最近对肺癌骨转移患者的回顾评价显示，虽然在生存期方面骨转移与其他部位转移相比没有差异，但是出现SREs的患者与无SREs的骨转移患者相比生存期缩短约50％。但是，NSCLC骨转移患者生存期长的话最终会出现SREs。预防或延迟SREs可能有助于在整个疾病发展过程中保护功能独立性，阻止PS恶化、维持较好的生活质量。

抗骨转移的新型治疗药物已经出现，这些药物的使用可能会减少SREs发病率和延长该亚组患者的生存时间。双膦酸盐是破骨细胞介导的骨再吸收的抑制剂。通过减少破骨细胞介导的骨质溶解，双膦酸盐可以降低骨转移患者SREs的发生率和延迟病理性骨折的出现。

一些双膦酸盐药物，包括氯膦酸盐、帕米膦酸二钠、伊班膦酸盐、唑来膦酸，已经被证实对乳腺癌骨转移和多发骨髓瘤的治疗有效。然而，氯膦酸盐和帕米膦酸二钠在多个小规模的临床试验中（这些试验中包括肺癌骨转移患者）表现出的预防SREs的作用是有限的甚至是相互矛盾的。在一项对94例乳腺癌或NSCLC接受了姑息放疗的疼痛性骨转移患者的研究中，使用氯膦酸盐治疗（4/12）和没有接受氯膦酸盐（18/31）治疗的NSCLC患者，疼痛加重没有显著性差异。然而，另一项包括66例患者的独立研究发现，在对治疗反应性差的肿瘤患者（包括NSCLC）的抗骨转移治疗中，氯膦酸盐与安慰剂相比降低了镇痛剂的使用量（p=0.042）。目前帕米膦酸二钠治疗NSCLC骨转移的姑息效果证据仅仅局限于个案报道。

与氯膦酸盐和帕米膦酸二钠相比，ZA重要的客观临床获益已经在一项侵袭性实体瘤的Ⅲ期临床试验中得到了证实。肺癌和其他实体瘤骨转移的患者（773人）入组了ZA安慰剂对照的Ⅲ期临床实验（4mg 静脉滴注/15分钟，每3周重复）。在此项实验中，约50％的患者为NSCLC，8％为SCLC；剩余42％为其它实体瘤（除外乳腺癌和前列腺癌）。21月后，ZA组与安慰剂组相比显著降低了患者发生SREs的几率(包括恶性高钙血症[HCM]：分别是39％ vs 48％；p=0.039)。使SREs的平均年发生率降低了36%（1.74 vs.2.71每年，p=0.012）,并且推迟首次出现SRE的中位时间超过两个月（分别为236 vs.155天，p=0.009；Fig.1）。多事件分析显示：ZA使发生SREs的风险降低了31%（相对风险比0.693；p=0.003）。这些结果，确立了ZA在许多国家作为肺癌骨转移标准治疗的地位。

在SREs发生之前，最初的抗骨再吸收治疗的失败并不意味着抗骨转移治疗将不再获益。例如，在一项ZA的Ⅲ期临床试验的探索性分析中发现，试验开始前出现过SRE的患者在研究过程中出现SRE的风险比实验前无SRE的患者增加41%。在这些患者中，与安慰剂组相比ZA使其试验中出现SRE的风险降低了31%（p=0.009），并显著降低了SRE的平均年发生率（p=0.03）。对入组此Ⅲ期临床试验的378例NSCLC患者进行的探索性分析显示，与安慰剂相比，在治疗的最初6个月内，ZA使SREs的累计平均发生率降低了34%。另外，ZA与安慰剂相比有延长SRE首次出现中位时间的趋势（171 vs 151天，p=0.104）。进入研究的出现SRE的患者仍继续给予研究治疗，但高钙血症患者除外，因为高钙血症者必需接受双膦酸盐治疗（违反了试验设计）。对于ZA治疗开始之前或之后已经出现了SRE的患者而言，接受治疗以防止再度发生SRE尤其重要。这些结果表明持续进行ZA治疗可带来临床获益，与这些数据相一致----当前国际专家小组推荐：双膦酸盐治疗在患者可耐受的情况下需持续应用，直到患者出现PS评分的显著降低才停止。

ZA的耐受性通常较好，除了与急性期（输液期间）反应有关的症状外ZA和安慰剂之间不良事件数据相似。类流感症状可以在第一次输注含氮双膦酸盐后出现，但是在以后的输注中很少发生。所有需要静脉输注的双膦酸盐均对肾功能存在剂量依赖性和输注频率依赖性的影响。所以，每次输注前应该监测血清肌酐，并且ZA的剂量不应该超过4mg，输注时间不少于15分钟。在Ⅲ期临床试验中，做足了这些防止肾功能损害的措施后，ZA组第一次出现肌酐升高的时间与安慰剂组相比无显著性差异。对伴有血清肌酐清除率受损的患者剂量调整原则已经相当成熟。另外，患者应该每天口服500mg钙和400IU维生素D，将低钙血症的风险降至最低。下颌骨坏死（ONJ）是指虽然进行了至少6周的充分的牙科治疗，口腔内的暴露骨仍然不能愈合的口腔病理学过程（不存在下颌骨的恶性肿瘤和放射性骨坏死）。4019例患者的回顾性分析报道了ONJ在晚期癌症患者是一种不常见事件。接受ZA或研究性抗骨再吸收药物denosumab的患者发生ONJ的前瞻性数据已在近期公布（讨论如下）。在对实体瘤骨转移或多发骨髓瘤患者进行的为期21个月的临床观察中，ONJ在接受ZA治疗的患者中也是一种不常见事件（发生率为1.3%，包括骨髓瘤的患者），但与实体瘤患者相比骨髓瘤患者发生ONJ的风险较高。紧随其后，针对ONJ的预防、处理和治疗的研究正在进行。

除了双膦酸盐外，新一类的抗骨再吸收药物也正在研究之中，denosumab的Ⅲ期试验疗效数据最近已经报道。Denosumab是一种完全人源化的IgG2免疫球蛋白同型单克隆抗体，其对抗的靶点为核因子-kappaB(RANK-L)配体的受体激活剂，经皮下注射起效。RANK-L对破骨细胞的形成、作用以及生存是必需的。Denosumab对人类RANK-L有高亲和力和专一性。在Denosumab与ZA对比治疗骨转移的随机双盲Ⅲ期临床试验中，共入组1776例晚期癌症（除外乳腺癌和前列腺癌）或多发骨髓瘤患者，886例患者随机接受每4周一次120mg的Denosumab皮下注射和静脉给药的安慰剂，890例患者接受每4周一次静脉给药的4mgZA和皮下给药的安慰剂，两组进行对比。每组中有39%的患者为NSCLC（分别为345例、343例），50%的患者以前出现过SREs。首次出现研究中SRE的时间（非劣势）即首要研究终点已经达到。Denosumab组首次出现SRE中位时间是20.6个月，ZA组为16.3个月（HR=0.84；非劣效性p=0.0007；与ZA相比Denosumab的p值优势为0.06）。试验中两组间首次及以后出现SRE的时间（多事件分析）差异亦无统计学意义，两组相比，Denosumab组无显著性优势（HR=0.9；P=0.14）。两组间总生存和疾病进展时间无显著差异。急性期反应发生率ZA组与Denosumab组分别为14.5%和6.9%，肾毒性分别为10.9%和8.3%。ONJ的发生率在组间亦无统计学差异（ZA组1.3%和Denosumab组1.1%）。对NSCLC患者的亚组分析结果尚未获得。

近来研究发现Src蛋白酪氨酸激酶抑制剂达沙替尼可以抑制破骨细胞的活性，因此可能会阻止有害的骨质破坏。达沙替尼的Ⅱ期临床试验正在进行，以前接受过手术和/或放疗但是出现复发的晚期NSCLC患者，接受达沙替尼70mg每日两次治疗。将在这些患者中评价肿瘤缓解率、无进展生存和总生存率以及2年的骨标志物分析。

肺癌和其他实体瘤患者ZA治疗的骨标志物分析

以下涉及的病理生理学改变对于所有癌症的骨转移是普遍使用的。对所有肿瘤而言，发生SREs 的根本原因是肿瘤的恶性溶骨作用造成的骨质破坏。骨新陈代谢的生化标志可以用来动态监测骨形成和再吸收水平，反映了肿瘤和骨之间的相互作用。Ⅰ型胶原的N-端肽水平的升高（NTX）是一种骨转移患者骨再吸收的标志，与SREs和死亡的风险增加有关。

骨代谢生化标志的早期研究，为在ZA的Ⅲ期临床研究中探索它们在肺癌和其他实体瘤患者中的预后和预测价值提供了理论依据。在238例患者的安慰剂组，基线NTX水平高（≥100nmol/mmol肌酐）与基线NTX水平低的患者（<100nmol/mmol肌酐）相比，首次SRE 的风险（相对危险度1.76；p=0.029）和死亡率（相对危险度3.03；p＜0.001）均增加。ZA治疗有效使接近80%的NSCLC和其他实体瘤患者在3个月内的NTX水平正常化。对基线NTX水平高的NSCLC患者亚组的探索分析表明：ZA治疗的广泛受益控制了SREs发生。在这部分患者中，与安慰剂相比，ZA使死亡风险显著降低35%（Fig2；HR=0.650；p=0.024）并使生存期延长了约6个月。这些结果表明对于基线NTX水平高的患者，合适的骨健康治疗可以延长生存，骨代谢生化标志是有用的预后和疗效预测因素。

ZA的抗肿瘤活性已经得到了证实，这可能甚至会使还未发生骨转移的患者也受益。例如，ZA具有剂量和时间依赖的细胞毒性、凋亡前体蛋白活性以及和一些化疗药物的协同抗肿瘤活性。在临床前模型中，ZA削弱了癌细胞侵害和黏着基层的作用，抑制了肿瘤相关血管的形成并激活了免疫细胞的抗肿瘤亚群（γδT细胞）。临床前研究奠定了ZA可能会阻止疾病进展的理论基础，尤其是对骨转移的患者。2419研究是在ⅢA或ⅢBNSCLC患者（446位患者）中对比用或不用ZA的国际化、随机、标签公开、主动控制、平行的研究。该研究将从疾病进展时间、12和24个月的SREs风险、首次SRE时间以及12、24个月的生存率等方面评估ZA的疗效。

结论

所有针对实体瘤骨转移患者、安慰剂对照的ZA临床研究的荟萃分析显示，在基线NTX≤ 64 nmol/mmol肌酐的所有患者中，ZA使死亡风险降低了17%。在基线NTX超过100nmol/mmol肌酐的患者中获益更大。

治疗手段的改进延长了肺癌患者的生存期。目前推荐早期和持续应用ZA以延缓SREs发生和降低发生SREs的风险。在按照预后和预测标记治疗NSCLC的时代，使骨生化标志物的检测标准化，能够指导未来以延长NSCLC患者生存为目标的抗骨转移治疗决策。早期肺癌中的研究正在进行，以评价应用抗再吸收治疗例如ZA是否延长无病生存期或总生存期。

ZA和其他治疗骨转移的新药(例如denosumab)的作用将被继续扩展。这种治疗不仅提高了肺癌骨转移患者的生活质量和功能独立性，并且正在逐渐超越其仅仅作为支持治疗的角色。我们迫切期待着正在进行中的研究结果。

译者：河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 穆艳艳