概述：既往的临床试验对进展期NSCLC长时间持续治疗和短时间持续治疗比较时，并未发现长时间持续治疗可以延长生存。从而形成了进行4-6个周期的含铂二联方案化疗后临床和/或影像学观察直到病情进展的标准治疗方法。在病情进展后，部分合适的患者给予二线治疗。但是，近期的一线试验研究了一线治疗结束后无进展的患者直接给予二线药物，对比标准的病情进展后给予二线治疗的差异。这就是常常提起的“维持治疗”。这些试验中使用的维持治疗药物并不是初始化疗的一部分，而是其他疗效已经在二线治疗中得到了证实的药物。这些试验得出了维持治疗可延长总生存的结果，从而迫使人们对于标准的治疗方案进行重新审视。河南省肿瘤医院内科王慧娟

要点：

1.最近的Ⅲ期临床试验已经显示维持治疗与疾病进展后开始二线治疗相比提高总生存。

2.在最近的Ⅲ期临床试验中，与观察组或安慰剂治疗组相比，维持组有更高比例的患者接受了其他的治疗。

3.维持治疗使用药物出现的毒性与以前试验中发现的药物毒性相一致。生活质量的资料来自两个试验，显示两个治疗组的生活质量相似。

在美国肺癌是肿瘤所致死亡的首位原因，并且在世界范围内每年有超过一百万的患者死于肺癌。大约87%的肺癌为非小细胞肺癌（NSCLC），并且大部分患者在诊断时已处于进展期。铂类为基础的二联方案目前为体力状态允许的进展期患者的标准一线治疗。含铂二联方案的治疗可获得3-5个月的中位无进展生存期（PFS）和8-10个月的中位总生存期（OS）。与最佳支持治疗和老化疗药物相比，多西他赛或厄罗替尼的二线治疗可延长患者的生存并改善症状，而培美曲赛和吉非替尼也是不劣于多西他赛的二线治疗选择。贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，在两项Ⅲ期临床试验中证实，贝伐单抗与一线含铂二联方案联用，比单用含铂化疗可以提高缓解率并延长PFS，并且在其中一项试验中证实可延长OS。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体（EGFR）的单克隆抗体，联合含铂化疗时可以延长总生存。在这些Ⅲ期临床试验中，贝伐单抗或西妥昔单抗组的患者在细胞毒化疗结束时若无进展，则继续接受单抗药物治疗。随着NSCLC的治疗选择逐渐增多，为了使大多数患者可以从中获益，大家也对二线治疗开始的最佳时间越来越感兴趣。

过去，进展期NSCLC的患者总是先接受最多4-6个周期的含铂二联化疗，然后便进行临床和/或影像学观察。部分合适的患者病情进展时，可以选择二线治疗。过去的试验曾经比较过含铂化疗持续时间较长和较短的差别，也评价过含铂二联方案完成后其中非铂药物继续应用的效果，以及含铂方案结束后换用另一种药物延续的效果。这些试验有很多并未能观察到OS的差异，更有不少患者疾病进展或增加了毒性，实质上减少了接受更长期治疗的患者的数量。但是，这些临床试验促成了更多近期的Ⅲ期临床试验的设计和实施，它们对比了一线化疗后无进展的患者直接给予二线治疗和按传统方法待疾病进展后再给予二线治疗的差异。本研究的目的是讨论维持治疗，“维持治疗”定义为含如下药物的治疗：

1.并非一线治疗方案的一部分；

2.在二线治疗的疗效被证实；

3.在出现疾病进展的证据前进行。

研究化疗和靶向药物交替或序贯应用的，以及研究细胞毒化疗结束后一线治疗中的靶向药物继续应用的临床试验虽然和本命题有关，但并非本综述的探讨内容。

近期临床试验的结果

Fidias等进行了一项Ⅲ期临床试验，选择接受4个周期一线的卡铂/吉西他滨化疗后疾病未进展的患者，随机立即接受多西他赛治疗或随访至病情进展后再给予多西他赛治疗。首要研究终点为OS，次要研究终点为PFS。共入组556例患者，309例患者随机接受了立即的或延迟的多西他赛治疗，最多6个周期。立即接受多西他赛治疗的患者接受标准的疗效评价，包括3周一次的体格检查和第2、4、6周期后的影像学评估。延迟治疗组的患者接受的评估包括每3周一次的体格检查和每3个月一次的影像学评估。153例患者分到了立即治疗组，145例（95%）接受了多西他赛治疗；156例患者分到了延迟治疗组，98例（63%）的患者接受了多西他赛治疗。立即治疗组的患者PFS显著延长（5.7vs.2.7个月，p=0.001），并有OS延长的趋势，但无统计学差异（12.3vs.9.7个月，p=0.853;见表1）。使用肺癌症状量表（LCSS）评价了患者的生活质量（QOL），分组前有250名患者完成了调查问卷，分组后每组有109名患者完成了调查问卷。立即治疗组患者完成LCSS的依从率为85.5%，延迟治疗组为71.9%。QOL两组间无统计学差异（p=0.76）。

Ciuleanu等进行了一项双盲的Ⅲ期临床试验，对比在4周期铂类为基础的化疗后立即给予培美曲赛或安慰剂的差异，首要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。初始的铂类为基础的化疗中不包含培美曲赛。患者按2:1的比例随机接受培美曲赛治疗或安慰剂。患者接受指定的治疗直到病情进展。各组患者每3周进行体格检查，每2个周期进行影像学评估。患者病情进展时进行揭盲；病情进展后的治疗由研究者慎重进行。在治疗专一的患者群中，与安慰剂组相比较培美曲赛显著延长了PFS(HR=0.50，95%CI:0.42-0.61，p<0.001；中位PFS分别为4.3和2.6个月)和OS(HR=0.79，95%CI:0.65-0.5，P=0.012；分别为13.4和10.6个月)(见表1)。与之前的研究一致，培美曲赛增加的获益主要限于非鳞癌。在非鳞癌患者中，培美曲赛显著延长了PFS(HR=0.44，95%CI:0.36-0.55；中位PFS分别为4.5和2.6个月)和OS(HR=0.70，95%CI:0.56-0.88；中位OS分别为15.5和10.3个月)。病情进展后接受后续治疗的患者培美曲赛组和安慰剂组分别为51%和67%；在安慰剂组中，18%的患者接受了培美曲赛的后续治疗。培美曲赛组患者的疼痛和咯血症状的恶化被显著延迟了。

Cappuzzo等进行了一项Ⅲ期临床试验，在接受4周期含铂化疗后病情未进展的患者中进行厄罗替尼维持和安慰剂的对比。首要研究终点为整体患者中的PFS和免疫组化检测EGFR阳性患者群的PFS，OS为次要终点。在1949例接受了初始含铂化疗的患者中，889例随机接受厄罗替尼维持治疗或安慰剂。接受厄罗替尼维持治疗的专一治疗人群的PFS显著延长(HR=0.71，95%CI：0.62-0.82；p<0.0001；分别为中位12.3和11.1个月)，在EGFR免疫组化阳性的患者中PFS也显著延长(HR=0.69，95%CI:0.58-0.82；P<0.0001)。在意向人群中，厄罗替尼组患者的OS显著延长，并有统计学意义(HR=0.81，95%CI:0.70-0.95；P=0.0088；中位OS分别为12.0和11.0个月)。安慰剂组患者进展后的后续治疗由研究者慎重决定。在厄罗替尼组和安慰剂组分别有71%和72%的患者接受了研究后治疗；安慰剂组有21%的患者在进展后接受了EGFR-TKIs的治疗。在生活质量恶化时间，疼痛、咳嗽、呼吸困难等症状恶化时间，以及止痛剂用量方面二组间无显著差异。

Miller等进行的Ⅲ期临床试验，在接受了4周期的含铂化疗+贝伐单抗治疗后无进展的患者中，对比厄罗替尼+贝伐单抗维持治疗和贝伐单抗单药维持的差异。首要研究终点为PFS，次要研究终点为OS。在1160例接受初始治疗的患者中，768例符合条件接受下一步的维持治疗。在计划的中期分析中发现已经达到了延长PFS的首要终点，因此试验被提前终止了。接受厄罗替尼+贝伐单抗的患者比接受单药贝伐单抗的患者PFS显著延长(HR=0.722，95%CI:0.592-0.881；p=0.0012；中位PFS分别为4.76和3.75个月)。研究后治疗由研究者慎重进行，厄罗替尼+贝伐单抗组和贝伐单抗单药组中接受后续治疗的比例分别为50.3%和55.5%；在整体患者人群中有39.7%的患者接受厄罗替尼作为后续治疗。在进行分析时OS数据尚不可用，但在今年ASCO年会中将会报告。

维持治疗是NSCLC的标准治疗

进展期NSCLC治疗的发展并不容易，有一段时间似乎我们已经无法超越含铂二联方案化疗所达到的平台。三联方案被证实不优于二联方案，单药方案劣于二联方案，并且许多新药与化疗联合时都不优于单独化疗。在病情进展时给予多西他赛治疗的确优于最佳支持治疗，但是其耐受性并不好，并且只有少数的肺癌患者有机会接受二线治疗。在这种情况下，我们能否进一步优化治疗方法，甚至是减少毒副作用和不便性都是有意义的。并且，有些研究认为含铂化疗方案的周期数可以再少一些并不影响生存。因此有理由认为含铂二联方案的应用不应超过4-6个周期。

贝伐单抗的应用最终打破了这层坚冰，贝伐单抗联合化疗一线应用较单独化疗延长了总生存，同样西妥昔单抗联用化疗也延长了生存。厄罗替尼应用于二线治疗以及在肺癌中首次出现的三线治疗，与安慰剂对比延长了生存。另外，虽然与本综述的中心无关，但应该注意到这三种药物都是通过长期的给药直到病情进展，从而比标准治疗方案增加了生存获益（也可以认为是一种与本综述定义不同的维持治疗）。从这些治疗中增加的获益仍然是比较少的，贝伐单抗和厄罗替尼增加的中位总生存期为2个月，西妥昔单抗仅为1个月。最近一种崭露头角的新药是培美曲赛，虽然在二线治疗中并不优于多西他赛，但它在OS和PFS方面也不劣于多西他赛，并且它的毒副作用更低。

因此目前我们已经有了其他有效的、耐受性较好的治疗方式，带领我们超越含铂二联方案，我们应该怎样更好得应用这些药物呢？是否已经到时候改变标准含铂化疗结束后观察、等待病情进展的治疗模式了呢？这至少值得尝试，这就是Ciuleanu 的试验所进行的。该试验评价了两种治疗策略，均首先给予卡铂或者顺铂为基础的化疗（配对的给予多西他赛，紫杉醇，或者吉西他滨），没有进展的患者随机立即给予培美曲赛维持治疗每3周一次直至肿瘤进展或者给予安慰剂每3周一次。在疾病进展时，对患者揭盲，后续治疗由主治医师慎重决定。这意味着安慰剂组患者实际上接受的是目前的标准治疗：观察直到疾病进展时，由主治医师推荐和患者意愿相结合制定二线治疗方案。试验组比安慰剂组结果要好，延长了中位OS（不是首要研究终点），使中位OS延长了2.8个月(HR0.79,p=0.012)。如果我们的分析仅仅限制为现在已经知道会从培美曲赛获益的非鳞癌的话，在培美曲赛组改善的中位OS为5.2个月(HR 0.7, p= 0.002)。当然，如果患者出现了严重的不良反应，这个让人印象深刻的生存优势可能不太值得。然而事实并非如此，培美曲赛耐受性很好，疲劳乏力感是最常见的不良事件，仅有5%的患者出现了3度或者以上的疲劳，仅有24%的病人出现了疲劳；因此四分之三的患者没有报道有任何的疲劳感。第二个最常见的不良事件为2%的食欲减退，或者不到1%的患者出现3度以上的恶心。

两个治疗组的治疗方案均是立即实施，培美曲赛组持续应用直到疾病进展，它实际上是与多策略综合治疗进行比对。事实上，在非培美曲赛组，只有67%的患者进行了无论何种形式的二线治疗。只有18%的患者使用了培美曲赛，29%的患者接使用了多西他赛，21%的患者使用厄洛替尼，10%的患者使用吉非替尼。其他进展后的治疗包括那些在二线治疗中未证实其生存获益的方案，包括长春瑞滨、吉西他滨、卡铂、顺铂和紫杉醇。因此有人会争论是否并不是培美曲赛的“维持治疗”带来的生存获益。可能患者只要接受了培美曲赛的治疗就会受益（甚至同样也会从一些已经被证实的二线方案中获益），这是33%的安慰剂组患者没有机会接受的治疗。这是个合理的争议，也有可能如果100%的病人均被仔细的随访并且他们都接受了二线治疗，延迟治疗组与维持组的治疗结果将一样好。

尽管如此，在某种程度上而言，维持治疗达到了目前在非小细胞肺癌方面最好的生存结果，对于这样的治疗策略是值得保留的。在Fidias的研究中已经得到一个相似的结论----尽管只是个数字上的趋势，与疾病进展时再给予多西他赛相比，他赞成在吉西他滨联合卡铂治疗后立即给予多西他赛（中位总生存改善2.6个月，p=0.0853)，如果进一步仅对两组中实际上接受了多西他赛治疗的患者进行分析的话，这种获益消失了。只有62.8%的被指定给予延迟的多西他赛的病人获得了一周期的多西他赛治疗。患者在延迟多西他赛组每3周进行体格检查以及实验室检查，每3月进行疾病评估直至疾病进展。

坦白说，若认为患者可以被紧密的随访以保证可以不错失接受二线化疗的机会时，很难想象比这两个研究中更紧密的随访。在Ciuleanu的试验中，2组均为每2个周期进行一次影像学评估（每6周），在Fidias的试验中，试验组患者每3周进行一次影像学评估，延迟多西他赛组每3月进行一次影像学评估。而且，参加这些试验的患者和治疗医生意识到接受二线治疗是有优势的，问题是更早的进行是不是就更好。因此，参加试验的患者和医生应该比普通患者更有确保在进展时进行二线治疗的意愿。其实，在临床实际中，接受二线治疗的仅是少数。在一项从2002年到2006年肺癌患者的健康保险数据中，2523例患者接受了一线化疗，只有25%的接受了二线治疗，10%的人接受了三线治疗。

在SATURN实验中观察到了相似的结果。在铂类为基础的一线化疗之后接受厄洛替尼维持治疗患者的PFS及OS较进展后治疗的患者要好。但是在非维持治疗组的患者中，只有72%的患者进展后接受了后续治疗，只有21%接受了EGFR-TKI的治疗。

我们现在比以前有了更多更好的NSCLC的治疗手段，但是因为这种疾病的进展速度可以很快，患者也许会发生突然性、灾难性的肺癌相关并发症，使得他们没办法进行二线方案治疗。因此，在疾病过程中提前考虑这些方案是有意义的，而且三个随机试验已经确定了维持治疗或者提前二线治疗是很好的策略。当患者在一线化疗与二线化疗的间歇期，我们希望去相信我们可以及时抓住机会治疗而不是否认这些方案的好处，但是数据并不支持。尽管也许有其他策略可以在过度治疗嫌疑最小化的同时，尽量抓住二线治疗的好处（进行固定周期的维持治疗而不是直至进展时才治疗，或者密切随访以确保患者在疾病进展时有机会使用培美曲赛、多西他赛或者EGFR-TKI），但目前尚未得到证实，当然，这些策略值得进一步评估。尽管如此，改善生存仍然是肺癌治疗的目标，而且很难做到。非鳞癌患者在培美曲赛的维持治疗中获益的程度还没有试验显示。QOL也是一项需要考虑的指标，而在这些研究中维持治疗并没有降低或提高患者的生活质量。因此，尽管不一定对每个患者都是正确的，维持治疗还是必须考虑为标准方案，除非可以否认患者的生存受益。

维持治疗不是晚期NSCLC的标准治疗

这就提出了一个问题，即进行二线治疗的患者是否与接受维持治疗的患者获益相似。Fidias等人的试验中，立即或延迟给予多西他赛的患者的中位生存期是相同的（中位生存期为12.5个月）。这个数据表明，可以对患者进行密切随访，在疾病进展时给予二线治疗，也可以有和维持治疗相似的获益。

除了Fidias的其他试验，由于治疗医生的慎重考虑，患者接受的二线治疗方案也是有明显多变性的。在Ciuleanu等的试验中，只有18%（41例）的病人接受了培美曲赛治疗，而且还不确定鳞癌患者或者在二线治疗之外接受培美曲赛的患者的数目。（比如，三线治疗或更后期的治疗）。在Cappuzzo等的试验中，21%的安慰剂组病人接受了EGFR-TKI作为研究后治疗，由于调查者的慎重选择，允许研究后进行治疗，这导致研究后治疗的多样性，并且很多病人接受了那些尚未证明为有效的二线治疗方案。如果安慰剂组或者观察组也被提供了与维持组病人相同的治疗，维持治疗方案的可信性就会显著提高，维持治疗组也会观察到明显的OS改善。

有几个试验采用了PFS作为首要研究终点。由于这些试验研究的药物是在二线治疗中的疗效已被证实优于安慰剂和单药贝伐单抗的，因此这个研究终点的作用应该被严重质疑。基于先前的试验，肯定会出现PFS的改善。与临床有关的是PFS的改善是否可以转化为QOL的提高或者症状恶化时间的延长。不管是Fidias等或是Cappuzzo等的试验，都报道了QOL或症状恶化时间的显著差异，Ciuleanu的试验中对于LCSS患者报告症状的分析细节将被单独公布。这些试验观察到的毒副作用与先前试验中这些药物的毒副作用相一致，但是并不是无意义的。而且在以铂类为基础的治疗之后立即给予这些方案所产生的毒副作用和不便是必须被考虑进去的。

从维持治疗中获益的非小细胞肺癌患者亚群仅仅代表了非小细胞肺癌整体人群的一小部分。在Fidias、Cappuzzo、和Miller等进行的试验中，最初接受含铂化疗的患者中，只有55%、46%和66%的患者被随机分到了后续治疗组之一；而Ciuleanu的试验未给出此方面的数据。这也许可以反映出相当大的一部分患者由于病情进展、毒副反应或者患者本人或医生的选择而不能进行进一步的治疗。因此，目前的维持治疗所包含的患者群代表了比以前的二线治疗预后好的患者人群，观察到的OS比同样药物进行二线治疗观察到的OS长。纳入这些临床试验的患者也许和临床普遍存在的患者群也存在显著的差别。

许多纳入这些试验的患者是可以接受靶向药物联合铂类化疗的治疗的，维持治疗在一线接受靶向药物的患者中对OS的影响尚不明确。联合一种靶向药物和多西他赛或培美曲赛一起进行维持治疗在毒副作用、QOL和OS方面都是未知的，而厄罗替尼联合贝伐单抗的QOL和OS的数据尚未得到。虽然这些试验使得培美曲赛一线治疗非鳞NSCLC得到了FDA和EMEA的批准，但是初始治疗后使用培美曲赛维持的治疗选择尚未得到批准。因而实际上相当比例的患者会使用和维持治疗试验中不同的一线方案。

在这些试验中接受维持治疗的患者有一部分在维持治疗中出现了疾病的进展，因此从维持治疗中获益非常有限。相对的，在安慰剂组或对照组的患者中有一部分反而保持病情稳定，也许他们从无治疗间歇中获得了益处。重要的是，一部分患者在一线治疗后出现了疾病的快速进展，因而无机会进行二线治疗。但是，我们无法从临床特征或分子学特征上判断哪些患者可以安全地接受观察，而哪些患者可以从立即进行的二线治疗中获益。

不管NSCLC的异质性和不可预知性，把维持治疗认定为标准治疗，从而经验性地治疗所用患者，是不合适的。维持治疗应该被作为一线治疗中没有明显毒副作用、有良好的体力状态、适合试验入组条件的患者的治疗选择，需要和患者讨论决定。一线治疗结束后想要更深入治疗的患者可以开始维持治疗，期待一个无治疗间歇的患者可以严密观察疾病进展的症状或者标志，尤其对于在完成一线化疗后头几个月的患者，因为在对照组或者安慰剂组中中位疾病进展时间大约为2-3个月。

译者：河南省肺癌诊疗中心 王慧娟 张国伟