概述：在女性因患肺癌造成的病人死亡已经超过了乳腺癌和结直肠癌的总和。在美国，每年大约有70.，000女性死于肺癌，30,000死于乳腺癌。虽然，吸烟仍然是女性肺癌最常见的原因，但是由非吸烟因素导致的肺癌也也来越受到重视，并且这两种肺癌的治疗方式不同。遗传和激素等因素可能是导致性别在肺癌发生和疗效上的差异的原因。肺癌的易感性也可能受到基因多态性的影响，这些基因编码烟草致癌物的代谢酶。另外，女性中吸烟相关肺癌与KRAS高突变率相关，治疗效果也受到DNA修复酶表达水平的影响。总之，与男性相比女性肺癌生存时间更长，并且一些因素，如女性更长寿、非吸烟肺腺癌中女性更常见，均能够起到影响生存的作用。对男性和女性肺癌表现的差异我们的理解还存在明显的差距，将来需要更加严格的研究确切定义性别的差异。河南省肿瘤医院内科王慧娟

要点：

1.在美国，每年大约有70,000女性死于肺癌, 30,000死于乳腺癌。

2.在世界范围内，发展中国家新诊断的非吸烟肺癌超过50%为女性。

3.不管吸烟程度如何，女性肺癌组织中吸烟相关的DNA加合物水平更高。

4.老年女性的早期肺癌手术切除后与男性性比更有生存优势。

5.在进展期的NSCLC影响肺癌相关死亡率的原因是否归因于性别仍然未明。

20世纪，美国女性烟草需求的急剧增加导致了肺癌发病率和死亡率大幅度提高。从19世纪80年代中期以来，肺癌一直居于美国女性癌症死亡原因的首位。女性肺癌中大约有20%为不吸烟者，不吸烟肺癌中有60%为女性。另外，美国每年因吸二手烟而死于肺癌的人中，女性占65%。尽管存在争议，许多研究结果显示，女性比男性对吸烟的致癌因素更敏感，激素水平也可能导致肺癌风险的增加。总之，肺癌治疗后，女性生存时间长于男性，尤其是在早期疾病。

发病率

这一章节将简要讨论肺癌发病率和风险因素。主要内容来自于由Egleston等人发表的一篇论文和参考文献。在美国，女性年龄调整后的肺癌发病率在1998年达到顶峰，100,000女性中每年有52.9例肺癌，近十年来，这一发病率一直很稳定，最近的数据为100,000女性中每年有51.6例。非西班牙裔白人女性发病率最高（59.0/100,000），随后是黑人女性（54.7/100,000），美国印第安和阿拉斯加女性（39.8/100,000）和亚太女性（28.1/100,000）次之，西班牙裔白人女性最低（25.3/100,000）。从世界范围来说，在发达国家的情况相似，即男性发病率下降，女性发病率增加或稳定。在欠发达地区，女性肺癌发病率相对较低，但是吸烟越来越普及。在最近的全球青年烟草调查中，来自100多个国家的747,603个年龄为13-15岁的学生中，男性吸烟率高于女性，但是值得注意的是，这一结果与该国成年男性和女性吸烟率接近。这提示将来吸烟相关疾病将增加，也包括肺癌，就性别来讲，1960-1970年代出生的个体中，美国男女死亡风险比为1.1（95%CI：1.0-1.1）。

2009年，美国新诊断为肺癌的219,440例患者中85%-90%为吸烟者或曾经吸烟者，大约有22,000-33，000例为不吸烟者。从医学记录中很难获得吸烟史具体数据，人口登记也不包括吸烟状态，这使得描述这类人群中的风险比较困难。最近6项大型前瞻性研究结果显示，女性比男性更易发生非吸烟相关肺癌（分别为每100,000人中14.4-20.8例，和每100,000人中4.8-13.7例。）相反，两项美国癌症预防研究组的数据显示，虽然不吸烟男性的年龄标准化肺癌死亡率高于不吸烟的女性，但是这些数据不能用于比较发病率。应该值得注意的是，在这些研究中，目前吸烟和曾经吸烟的男性和女性之间，很难观察到肺癌风险的差异。从世界范围讲，发展中国家的女性肺癌患者中超过50%为不吸烟者。随着全球吸烟方式的改变，标准化采集吸烟史将对未来的流行病学和临床研究至关重要。

风险因素和行为

近60年来，人们认为吸烟是与肺癌最为相关的因素。除吸烟以外，还有一些因素与肺癌相关，包括：吸烟环境中的暴露，职业和住宅氡暴露，石棉暴露和空气污染。下面的章节将详细描述这些危险因素。

吸烟

从1991年到2005年，美国新诊断的女性肺癌每年增加0.5%，而男性增加1.8%。在过去的40年，男性吸烟人数下降了一半；然而，女性吸烟人数仅下降25%。根据美国疾病控制及预防中心统计，至少有500,000女性青少年吸烟。女孩和女性吸烟的部分原因是有人认为吸烟能够减肥，并针对有这方面需求的女性做广告。

生殖因素

在肺癌中发现雌激素受体（ER）表达为探索激素暴露作为肺癌风险因素提供了科学依据。多数流行病学研究包括了目前吸烟，曾经吸烟，不吸烟；不同年龄及绝经状态女性；但是通常没有足够的效力。在中国，上海女性健康研究会前瞻性研究了不吸烟的女性，结果发现绝经晚是肺癌的保护因素；生育史长和高产次与肺癌发生相关。新加坡中国健康研究会，研究了吸烟和不吸烟的女性，未发现初潮或绝经年龄与肺癌发生相关。目前，两个最大的美国女性研究会，即护士健康研究会和女性健康组织，也就这些问题正在进行研究。

激素替代治疗

自2002年女性健康研究组织的随机对照临床研究结果公布以来，全世界范围内的激素代替治疗（HRT）应用快速下降。一项早期病例的对照研究提示，与不吸烟并且没有进行HRT的人群相比，应用HRT的吸烟者肺腺癌发病风险增加了33倍。与之相反，在一项大约包括500例病人的病例对照研究中发现，单独雌激素替代治疗和联合治疗相比，肺癌发病风险下降，尤其是目前吸烟者。另外一项大型病例对照研究显示，应用HRT和肺癌发病风险下降相关，但是曾吸烟者的效果最强。

人乳头状病毒（HPV）

不吸烟肺癌者大多数为肺腺癌，这就引起了人们对这类人群独特的风险因素进行研究。最近的一项关于宫颈癌治疗后二次肿瘤发生的荟萃分析显示，肺癌的发病风险增加了2倍。虽然在过去肺HPV感染率在不同人群中不尽相同，但是最新的技术可以检测HPV16和HPV18的致癌基因E6和E7的转录，从而支持了HPV在肺腺癌的发生中作用。确定传播途径，理解HPV相关的肺癌基因以及调节性别在潜在风险因素中的作用，仍然需要做很多工作。

病理学

一项由Planchard等人发表的男性和女性标志物表达差异的综述为这一话题提供了参考文献。值得关注的是在任何吸烟程度，女性肺癌组织中吸烟相关的DNA加合物更高。烟草中的多芳环烃由细胞色素P450酶所氧化，将多环芳香碳氢化合物转化为酚和环氧化物，最终影响DNA形成加合物。II级酶，如谷胱甘肽还原酶和尼克酰胺腺嘌呤磷酸二核苷酸（NADPH）-醌氧化还原酶，结合中间反应物，变成更多的亲水化合物。在NSCLC患者中，女性吸烟者的癌旁组织中CYP1A1表达水平显著高于男性吸烟者（p=0.01）。在I期和II期肺癌基因的种系突变可能改变他们编码酶的活性。Dressler等人的研究发现，与相同位点的野生型基因相比，CYP1A1外显子7和GSTM1哑点多态性联合作用仅仅增加了女性肺癌的发病风险（风险比=6.54；95%CI：1.07-40.00）。

除性别相关多态性的差异之外，性别对后天的改变也存在差异。来自俄罗斯的一项包括209例患者和164例正常人的病例对照研究发现，与男性相比，女性肺癌的RASSF1A甲基化水平较低（p＜0.01）。RASSF1A是肿瘤抑制基因，将其沉默会导致超甲基化。关于ER-α促进超甲基化的研究显示，男性肺癌组织中超甲基化更多见。随着更多的研究关注后天调节因素，确定性别是否为DNA甲基化的调控因子越来越重要。

ERs存在于正常和肺癌组织中，并与雌激素结合。一些研究表明，肺腺癌中，ER-β的表达与EGFR突变相关，而其他一些研究中也有人发现，NSCLC中ER-Α与EGFR突变相关。有可能早期的关于ER表达作为预后的因素在不同性别有差异的报道，是因为无法确定EGFR突变。未来的研究应该关注ER和其他激素受体表达的性别差异与EGFR突变的关系。

与男性相比，发生在女性吸烟者的肺癌携带与吸烟相关的P53突变更多，主要是G：C到T：A的置换。一些报道提示EGFR活性突变与某些亚型相关，如女性，腺癌，亚裔和不吸烟。众多研究表明，女性的EGFR突变率高于男性。然而，Toyooka等人将肺癌病人根据吸烟状态分层，研究性别对EGFR突变的影响。在1467例患者中比较吸烟者和不吸烟者之间EGFR突变状态，并且依据性别和吸烟状态进行分层，研究发现在不吸烟者EGFR突变无性别差异。在根据风险和组织学调整后，女性NSCLC术后KRAS活性突变率与男性相比更高（26%vs17%），这提示雌激素暴露不仅在初始而且在有选择的KRAS突变克隆中均有作用。

治疗和生存差异

大型观察和人群研究证明，女性肺癌总体生存期具有优势。Fu等人进行的最大型的研究，共纳入228,572例患者（从1975-1999年）。在这一研究中，81,843例（36%）为女性，在所有分期中，2年生存率和5年生存率女性均优于男性（p＜0.0001）。然而，最近来自Mayo医院的观察研究显示，从1997-2002诊断的NSCLC，在肺癌相关的死亡率方面没有性别差异。随后的研究亮点为肺癌治疗的性别差异。更进一步的详细报道由Shafer和Albain公布。

早期可切除的NSCLC：肺癌手术以后的结果和性别数据主要来自回顾性研究，在手术类型，新辅助/辅助化疗和放疗方面均存在不均一性。女性肺癌术后的生存数据，有的研究结果提示生存期更长，而有的则没有。特殊的是，年龄大的女性（大与60岁）术后生存时间优于对照组的男性。然而，这些数据可能因为女性更加长寿而存在偏倚。Minami等人研究结果提示，与男性相比，女性肺癌诊断时年龄更年轻，吸烟更少，腺癌发生率较高，肿块较小，并且较靠周边。Alexiou等人的前瞻性研究，纳入接受手术治疗的NSCLC患者833例（1990-2000）。与女性对照相比，男性患者更容易患心脏缺血性疾病（p=0.03），术前肺活量更差，更需要行肺叶切除术（p=0.0001）。男性主要的病理类型为鳞癌而女性主要为腺癌（p＜0.0001）。对于非鳞癌女性患者来说，生存时间更长（p=0.002），而I期的女性肺癌患者来说生存时间也更长（p=0.01）。总之，年龄较大的女性肺癌患者早期接受手术治疗的生存优势优于男性。这可能受以下几个因素影响，吸烟状态，本来的寿命，临床和病理特征和肺切除范围。

NSCLC辅助治疗：最近发表的包括7,000例患者的荟萃分析证明，术后NSCLC应用辅助化疗能够获益，延长总体生存率达到2.5%-4.1%。在这些辅助化疗的临床研究中，无论是IALT和ANITA研究均显示不同性别在生存方面的差异。而在JBR1.0研究中，IB期或II期的女性NSCLC有生存优势，不管是否行辅助治疗，男性，老龄和全肺切除与生存差相关（p=0.03）。

IIIA/IIIB期NSCLC：一项由放射治疗肿瘤学会在局部进展期NSCLC的2，000例患者中进行的荟萃分析，虽然采用的是多变量分析，但是女性是预测总生存改善的因素。Cefolio等人，对1,085例为I,II或III期NSCLC评估。总体年龄分期调整5年生存率有利于女性（60%vs50%；p＜0.001）。女性患者更加年轻，更容易患腺癌和早期疾病。在西南肿瘤组新辅助顺铂和依托泊苷化疗，联合或不联合放疗序贯手术的研究中发现，女性与男性相比，中位生存时间更长（21个月vs12个月；p=0.08）。在毒副作用方面，一项148例患者的研究报告提示，PS评分状态和女性能够预测放射性肺炎。而另外一项包括83例III期NSCLC患者的研究发现在放射性肺炎方面没有性别差异。

IV期NSCLC：在大型随机临床试验中，性别对进展期NSCLC患者预后的影响还没有定论，当评价性别对预后的作用时，需要考虑几个因素。在早期NSCLC中，女性大多是非吸烟相关性肺癌。另外，与男性相比，女性更常纳入临床研究。表1汇总了近些年来，进展期NSCLC化疗的大性临床研究中女性和不同性别的生存期。当女性作为多变量分析的一部分时，除ECOG1594外的其他大型临床研究均未提示患者的中位生存时间存在显著差异。

进展期NSCLC的EGFR抑制剂治疗：Lynch等和其他人第一次发现特异性的EGFR突变与EGFR-TKI治疗的肿瘤客观缓解率相关。超过50%的非吸烟肺癌存在EGFR活性突变。识别更容易存在EGFR突变的患者亚组，能够增加EGFR抑制剂疗效。在2个最近的临床研究中，初始应用EGFR-TKI治疗的患者中，女性占70%。Rosell等人记录的男性中位生存时间为18个月，而女性为29个月（p=0.05）。在IPASS研究中，在PFS方面吉非替尼不劣于化疗。EGFR突变在女性（59.7%），不吸烟者（66.6%），及腺癌（80.9%, p＜0.001）中更常见。然而，女性不是PFS获益的独立预后因素。

小细胞肺癌：个体患者数据来自6项II/III期化疗研究，涉及1,707例SCLC患者。44%为女性。在单变量和多变量分析中（p=0.04），女性患者生存时间更长。作者提示，女性生存时间略优于男性，但是治疗的毒副作用更大。

结论

虽然美国的女性肺癌发病率已达平台期，但是在发展中国家女性肺癌的发病率仍在上升。文化的改变导致大量女性吸烟者的出现。吸烟和肺癌发生的时间滞后性将预测这些国家肺癌发病率和死亡率会增加。

女性肺癌真的不同吗？答案是复杂和多面的。上述的资料违背了这一假设，即不同的疾病有不同的结果。吸烟女性可能因为她们的细胞色素P450基因差异导致患肺癌风险增加。另外，她们的DNA修复能力可能更低。激素因素，尤其是ER的过表达，可能与上述的EGFR状态一致。事实上，女性吸烟相关性NSCLC可能存在和男性同样程度的分子异质性。

依据结果，在大型观察研究中的多变量分析，女性肺癌的生存优势可能来自于早期肺癌手术切除。存在的争议：是否因为在女性肺癌，非吸烟者占多数和可能有更少的并发症，如心血管和呼吸系统疾病。性别的影响在晚期肺癌的临床研究中结果也不一致。有数据提示，在临床研究中女性和男性入组不成比例，女性的PS状态更好，可能减少疾病负荷。在一些研究中女性生存提高的结果，可能是由于女性固有的长寿优势造成的偏倚。

非吸烟风险因素研究严重倾向女性，男性很少有烹饪油烟或被动吸烟的研究数据。因为不吸烟肿瘤患者和吸烟的肿瘤患者相比，在基因方面的复杂性减少，这些患者可能更多的依赖一个或几个关键信号通路维持肿瘤生存，典型的例子即EGFR突变/成瘾。虽然，在突变类型方面，性别和吸烟存在复杂的内在联系，这种突变，在男性和女性中更容易受吸烟状态影响，而非性别。

肺癌是女性癌症死亡的主要原因。将来的假设主要在发病机理和表现上的差异或相似之处，这将使我们对女性肺癌的治疗更加个体化。

译者：河南省肺癌诊疗中心 李鹏 王慧娟