由于帕金森病不仅影响患者的运动功能，而且其并发症严重影响患者的生活质量，因而引起了临床医生的极大关注。当前，帕金森病的研究热点主要集中在易感基因、发病机制及生物标志物的研究等方面。4月11日是“世界帕金森日”，我们希望通过总结这些研究进展，能为深入理解帕金森病的发病机制、进一步开发新的治疗手段提供参考。

　　帕金森病(Parkinson’sdisease，PD)是当前神经内科的研究热点及前沿。仅在2010年，通过PubMed就可以检索出超过5000篇与帕金森病相关的文献，许多重要文献报道了药物治疗的临床试验结果和外科手术的结果。本文试图从PD的病因、发病机制、诊断等各方面介绍PD研究新进展。

　　发现多个新遗传易感基因位点

　　关于帕金森病，有关遗传危险性及其相关机制的研究始终占主导地位。2009年12月，两个大的基因组相关性研究结果连续在《NatureGenetics》杂志上发表，其中一项研究是在日本进行的。研究入选2011例PD患者和18381例正常对照者，确定了1q13(PARK16)和4p15(BST1)为PD的新遗传易感基因。同时，此项研究再次证实遗传易感性的增加与SNCA(4q22)和LRRK2(12q12)区域的变异有关。在另外一项欧美联合研究中，选择具有欧洲血统的1713例PD患者和3978例对照人群进行观察，发现遗传易感性和SNCA变异相关(OR值1.23)。一项更大样本的(3361例患者和4573例对照人群)对照研究也得到了类似结果。然而，易感性降低则与MAPT基因位点有关(OR值0.77)。

　　以上结果提示，SNCA、LRRK2和PARK16在不同人群中存在着遗传危险性，即MAPT仅在有欧洲血统的人群中发挥作用，而BST1的效果仅在日本人群中出现。这些结果揭示：尽管这些致病基因的突变(如MAPT、BST1)在大部分人群中可能较为罕见，但是公共变异可以增加遗传危险性。因此，可以肯定这些基因对人们研究药物治疗的潜在靶点具有非常重要的作用。

　　第三个基因组相关研究对来自于北美洲的2000例PD患者和1986例正常人进行了对比。该研究明确证实PD的发生与SNCA和MAPT有关。此外，研究者还在两组重复资料中确定了一个新的危险变异，即位于HLA区域的非编码位点，该变异可影响人白细胞DR抗原(HLA-DR)和人白细胞DQ抗原(HLA-DQ)的表达。

　　散发性PD和晚发性PD患者均与上述变异明显相关，这也支持炎性机制在PD发病中扮演重要角色的观点。

　　基因变异研究：LRRK2基因受关注

　　普通、非致病性的基因变异既是导致遗传性PD的“罪魁祸首”，又是散发性PD的危险因素。因此，研究二者之间的联系通路、探索二者之间的相互作用至关重要。缘于此，敲除小鼠LRRK2基因的研究引起了广泛关注。

　　该实验结果显示，敲除LRRK2基因后可导致α-突触核蛋白和泛素蛋白在肾脏聚集、溶酶体自噬功能受损、细胞凋亡、炎症反应和氧化应激。但由于肾脏发生上述改变的同时多巴胺系统的功能是正常的，因此这些改变与PD之间的相关性尚未确定。

　　此外，我们还应该注意LRRK2致病性突变可导致该基因获得新功能，LRRK2的过度表达会促进SNCA
A53T转基因小鼠神经病理的恶化，进一步提示LRRK2和突触核蛋白之间的重要关系。来自果蝇方面的研究揭示LRRK2基因的毒性功能可能是通过microRNA的负性调控介导而获得的，从而引起与细胞周期调节相关转录因子E2F1-DP的过度生成。在LRRK2诱发的体外和体内PD模型中，LRRK2激酶抑制剂可以减轻病理性损害，提示激酶活性的增加在PD发病中极为重要。

　　α-突触核蛋白的毒性效应

　　目前，由突触核蛋白介导的毒性效应的新通路已经明确。2010年，Burre及其同事证实α-突触核蛋白直接结合在SNARE蛋白、突触小泡蛋白-2/囊泡相关膜蛋白2(VA MP2)上，并加速SNARE复合体的聚集。在这项研究中，研究者将这三种形式的突触核蛋白敲除后发现其可引起年龄相关性神经损伤、SNARE复合体聚集减少和早产儿死亡。然而，α-突触核蛋白的突变可以通过功能获得效应而致病，且其野生型基因的增殖也可致病。

　　因此，α-突触核蛋白的过度表达是通过抑制Rab1a和随后的自噬蛋白Atg异位以及omegasomes(一种与自嗜体和内质网关系密切的膜性结构)形成减少而抑制自嗜的一个过程。

　　线粒体功能损伤参与PD发生

　　线粒体功能损伤是散发性PD和遗传性PD发病机制中的一个主要病变。Zhang及其同事对410个样本做了基因组基因位点的meta分析，他们共分析了9组以激光收集人类的多巴胺能神经元和黑质转录子为基础的基因组表达研究。他们发现了10个与PD相关的基因位点，提示PD患者存在线粒体电子转运障碍、葡萄糖利用障碍和葡萄糖测定障碍。

　　在PD患者中，控制细胞生物能学的基因表达下调，此基因在针对主要转录因子、过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPAR-γ)和共活化物-1α(PGC-1α)时表达。而且在遗传性PD(突变α-突触核蛋白过表达)和毒性PD(鱼藤酮-杀虫剂)的体外模型中，PGC-1α的过表达可以抑制多巴胺能神经元的变性。

　　考虑到噻唑烷二酮类药物治疗的可行性，这些发现可能有实际意义，如罗格列酮及匹格列酮就是通过激活PPAR-γ而发挥作用的。

　　生物标记物的临床应用尚需探讨

　　目前PD尚无法根治，只能通过恰当的治疗延缓疾病进展、缓解症状和减少并发症。因此，早期发现、早期诊断就显得极为重要。就目前而言，神经影像学技术仍然是广为接受的检查手段。

　　然而，探索恰当的生物标记物来明确诊断一直都是学者们研究的热点。Tokuda及同事的一项报道认为：脑脊液中α-突触核蛋白的浓度可以用来鉴别PD患者、其他神经变性病患者和正常人群，这种方法具有较高的敏感性和特异性。

　　然而，即使这些标记物对诊断可能有帮助，但在治疗以及PD分期和改善病程方面没有明确的意义，因此在随访方面缺乏推广价值。

　　因此，我们下一步的目标就是：寻找能够反映PD病情进展的生物标记物，以达到尽早诊断、尽早治疗的目的。