结直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤之一。近年来随着生活水平的提高,发病率呈现逐年增加的趋势,现已升至肺癌、胃癌之后居第三位。目前认为,自身免疫在结直肠癌的发展过程中起一定的作用。因围手术期输血可影响人体自身免疫系统,其与结直肠癌的关系也成为近年来研究的热点之一。
有关此方面的文章时见报导,现本文就此问题综述如下:
自1982年Burrows和Tartler第一次报告输血与结直肠癌复发率高和存活期短相关以来,该问题日趋引起人们的重视,被认为是“红色危险”,近年来许多学者都作了深入的研究。
Heiss.M(1)研究了120例异体或自体输血的结直肠癌手术患者,发现异体输血组肿瘤复发危险明显增高,(RR=5.16,P=0.034),并认为输血方式对结直肠癌术后肿瘤复发有明显作用,异体输血是肿瘤复发的一种独立危险因素,并进一步猜测输血方式的改变,对结直肠癌术后肿瘤复发的作用,可能胜过选用任何一种新的辅助治疗策略。
国内谢鎏金等人研究了71例直肠癌患者,认为围手术期输血量越多,尤其是手术中输血,术后复发机会就越多。同时,他还研究了低血压对直肠癌预后的影响,认为低血压影响更带大。低血压持续时间越长,术后癌肿复发时间明显越短。因术中低血压的影响因素很多,在文章中很多因素未纳入,且未作协方差分析,所以低血压与直肠癌预后的关系并不明显,不能排除其中存在混杂因素。
Corman报道了281例结肠癌手术患者,结果显示术后生存期在输血与否之间有着明显差异,且输血量越多预后越差。Francis和Judon(3)报导:结直肠癌患者围手术期输血的53例中,术中输血29例复发率52%(15/29);术前、术后输血24例,复发率17%(4/24),显示了术中输血对癌肿患者预后影响更大,但鉴于例数较少有待于进一步研究。
VAMVAKAS作了多个肿瘤手术患者的荟萃分析,认为,结直肠癌手术患者围手术期输血的负性结果,危险率为1.49(95%CI.1.23-1.79),并且在乳腺、骨、头颈部、胃部的恶性肿瘤患者中,围手术期输血的负性结果也都较差。Tom.H等研究了336例结直肠癌患者,随访中位年限为5.8年,其OX2回归显示围手术期输血患者的局部复发率及远处转移率都较高,相对危险率为2.7( 95%CI 1.4-5.2),储存血的时间长短与预后无关。
另有学者深入讨论了其中的机理,孙家潭等研究了围手术期输血对T淋巴细胞亚群、NK细胞和血清SIL-IR水平的变化。
研究推测,围手术期输血使T细胞下降的原因可能为:
1、与输血后T细胞克隆无能有关,输血后MHC在抗原呈递方面的异常,使T细胞不能有效的发挥功能效应,只是T淋巴细胞转化受阻,T细胞下降;
2、Fe2+负荷增加,输血后20%的红细胞在24小时内被单核内皮系统所吞噬,Fe3+负荷增加,在通过某些机理引起前列腺素E释放,前列腺素E能抑制T细胞转化为母细胞,并抑制有丝分裂,使T细胞下降,NK细胞减少可使术中游离出的微小癌栓成活,引起术后的复发与转移,造成患者预后不佳。实验的SIL-IR及单核细胞活性提示机体免疫功能受损。
Perttila等认为血细胞成份如组织抗原(人血细胞抗原)可致免疫异常,继而产生免疫抑制。
Lawtance RT.等认为,肿瘤细胞常伴随着血小板血栓,血栓崩解形成肿瘤细胞血小板栓子进入循环,血小板在受刺激后释放脱颗粒衍生生长因子(来源于血清,可影响术中播散入血管和腹腔内的肿瘤细胞的存活),促肿瘤生长;肿瘤细胞也可激活血小板,加速血小板聚集及血小板形成,库存血中血小板衍生生长因子随库存时间的延长而活性持续增高,所以,库存血存放时间越长对患者预后越不利。
Kim werther.研究了术前SVEGF围手术期输血与原发性结直肠癌生存率,可溶性VEGF与肿瘤生成血管的刺激因子。输血后明显的有可溶性VEGF增高,有利于肿瘤内部形成血管,使肿瘤细胞有利于释放入血转移到其它脏器。有趣的是,它只发现在直肠癌中围手术期输血与预后有关,在结肠癌中无关。他们解释为:1)直肠癌患者输血较结肠癌患者多,输血的副作用也较结肠癌明显;2) 直肠癌患者多在术中、术后输血,而结肠癌患者多在术前输血。
Naoto等研究了结直肠癌手术患者围手术期输血和术后白介素-6的水平的关系。研究表明术后白介素-6的水平,在输血组明显高于不输血组。人们都知道白介素-6是抑制人体自身免疫系统的,即负调节因子,它的升高无疑会使肿瘤患者自身的免疫力降低,造成肿瘤细胞的转移或复发。
但是相反的结论也有不少。甘露等研究了339例大肠癌的患者,并用Hazard风险比例分析,对总生存率和无复发生存率进行统计,尽管没有肿瘤固定及位置等参数(这些因素直接影响输血组的生存率),但统计分析结果差异仍无显著意义。所以,他们认为围手术期输血对大肠癌手术患者的预后没有影响,即使有影响也是很小的。
荷兰学者Busch OR成功地将外科手术的大肠癌患者,根据与接受自体输血或异体输血将患者进行了随机分组,近半数的患者接受了自体输血,这一研究显示两组无瘤生存率及总生存率差异无显著意义。Sibbering(12)也持同一观点。Vamvakas作了围手术期输血的荟萃分析,表明异体输血与近、远期死亡率无明显关系但在亚组分析中,发现在心脏手术中输血与死亡率有关。
在围手术期输血与结直肠癌手术患者预后方面还是众说纷纭,但总的说来还是支持输血对结直肠癌患者预后有影响。现在多数认为术中输血以及输储存时间长的血对结直肠癌的患者预后不利,自体输血较异体输血较好。
但笔者亦有如下疑问:
1、肿瘤细胞的生成是在肿瘤患者自身免疫失控下生成的,并且不断长大。即便输血对自身免疫力有所降低,也不会引起肿瘤失控的生长。如不手术及放化疗,肿瘤细胞仍难以消亡。再则手术、放化疗无一不是抑制自身免疫力,所以不应对术中输血产生“红色危险”的恐惧心理。
2、Stephane Benoist研究表明,围手术期输血主要是,年龄>65岁,体重指数>27kg2/m2,术前血红蛋白≤12.5g/dl,ASA>2,都为一般状况不好的病人,可能会有偏倚在其中。
3、是否存在文章发表观点偏倚。
4、输血和免疫抑制的机理还不是很明确,有待进一步研究。从目前研究结果不确定的情况下,笔者认为应按外科常规处理,应输血时还是以输血为益。
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