【摘要】心力衰竭发生发展的基本机制是心脏重构，本文综述了近年来心力衰竭新的治疗靶点，药物和其他治疗方法的进展，探讨了细胞外基质的作用及其作为治疗靶点而在心力衰竭、心肌纤维化中的临床应用前景，同时总结了细胞外体积分数评估间质性心脏病的临床进展。哈尔滨医科大学附属第一医院心内科刘巍

    【关键词】 细胞外基质；心力衰竭；治疗靶点；细胞外体积分数

The relationship between interstitial cardiac disease and heart failure

（Department of Critical Care Medicine, The First Clinical College, Harbin Medical University, Harbin 150001, China）

【Abstract】 The basic mechanism of the occurrence and development of heart failure is cardiac remodeling. This article reviews recent progress about new therapeutic targets, medical and other methods in patients with heart failure. The role of extracellular matrix and its clinical prospects in the progression of heart failure and myocardial fibrosis is the central of cardiac dysfunction. In this review, we discuss the interstitial heart disorder and the key points in extracellular matrix as therapeutic targets and summarizes clinical progress of extracellular volume fraction in assessing interstitial heart disease simultaneously.

    【Key Words】extracellular matrix；heart failure；therapeutic targets；extracellular volume fraction 

   “间质性心脏病”的主要病理特征为心肌细胞外基质（extracellular matrix, ECM)重构， 其与机械、电学及血管舒缩功能障碍及不良的临床预后密切相关。目前心血管磁共振的进展，使得临床医生和研究人员能够使用细胞外体积分数（extracellular volume fraction，ECV）来评估细胞间质，量化ECM重构和其他心血管结构紊乱的程度。以上进展加深了我们对ECM作用的认识，促进了新型疗法的发展，通过对心肌间质的靶向治疗来改善心力衰竭（heart failure, HF）患者预后，可能成为今后研究的一个新方向。

20年前，Weber等研究人员以过剩的胶原蛋白导致的心肌ECM重构为特征，提出了“间质性心脏病”的概念[1]。他们发现，心脏是由独立调节的心肌细胞和心肌间质（主要是心脏成纤维细胞）构成。成纤维细胞激活后，导致ECM重构，从而使心脏结构和功能发生改变。成纤维细胞激活和ECM重构在HF的病理生理学和病理性左室重构中起着核心作用[2]。心肌胶原含量的增加会导致机械、电学和血管舒缩功能障碍等一系列不良后果,降低心肌对缺血的耐受性。因心脏是一个高动力器官,心肌纤维化会严重破坏心脏结构并最终导致HF。在心源性猝死的患者中存在着“心肌间质异常”[3]，磁共振图像上，其带状心肌纤维化图案类似于肝硬化的肝纤维化图案。

1 ECM在心力衰竭中的作用

1.1 ECM影响心肌细胞功能 

ECM在维持心肌细胞结构和功能完整性方面起着非常重要的作用，若ECM遭到破坏，会伴有心肌成纤维细胞激活，过量胶原蛋白沉积和心肌纤维化，这一系列心肌间质的异常将会加重心肌重构，从而导致HF表型[4]。另外，异常物质沉积在心肌间质也同样可导致HF。如：心脏淀粉样物质沉积导致限制性心肌病，即使在心肌细胞和成纤维细胞无原发性病变的情况下，也可以出现心肌顺应性的下降，心肌ECM重构，出现舒张功能障碍或衰竭，并最终出现收缩功能障碍，脑钠肽（Brain Natriuretic Peptide，BNP）明显升高，患者临床状况的恶化和早期死亡[5]。

   成纤维细胞增殖和心肌细胞损伤，究竟哪个因素在ECM重构中起更主要的作用尚未见明确报道。心脏成纤维细胞与心肌细胞之间的相互作用尚未阐明。成纤维细胞本质上是一种炎症细胞，可以分泌细胞因子和基质金属蛋白酶等炎症介质，旁分泌作用于心肌细胞，导致心肌细胞肥大、凋亡、坏死。最新研究显示，心脏成纤维细胞在KLF4、Sox2等转录因子的作用下，可以发生重新编程，转分化为心肌细胞[6]。因此可能成为心肌修复的潜在靶点。

2 间质性心脏病

ECM在心肌细胞增殖和信号转导方面具有重要作用，主要由张力较强的I型胶原纤维构成，心脏ECM重构的主要变化之一是心肌纤维化[7]。ECM还包括富有弹性的III型胶原、糖蛋白和蛋白聚糖。成纤维细胞是心脏中含量最多的细胞，对于胶原蛋白和ECM的动态平衡至关重要。成纤维细胞分泌细胞外原胶原链，通过赖氨酰氧化酶组装成原纤维，并进行交联。胶原交联是重要的翻译后修饰，可增加心肌拉伸强度，并与舒张功能障碍密切相关；也可以通过基质金属蛋白酶抗降解和增加心脏基质的完整性来防止心室扩张[7]。

当胶原蛋白的动态平衡失调时，激活的成纤维细胞分泌过量的胶原蛋白，积聚在间质，便发生了心肌纤维化和细胞外基质重构。成纤维细胞转变为肌成纤维细胞涉及到肌细胞中α-平滑肌肌动蛋白的特征性表达以及有效内质网的存在。心肌成纤维细胞对各种炎症因子都很敏感，在受到病理刺激后可产生增殖反应。

导致ECM重构的关键介质包括：肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）、转化生长因子β（ transforming growth factor-β，TGF-β）、活性氧、肿瘤坏死因子α（ tumor necrosis factor ，TNF-α）和各种细胞因子。但是，这些因素导致ECM重构的一系列分子驱动程序等环节尚未完全知晓[7]。许多先天和适应性免疫应答分子参与了成纤维细胞的激活和分化[8]，是间质性心脏病的基础。不同人对于心肌损伤的耐受，成纤维细胞活化的易感性及是否发生间质性心脏病等存在着很明显的个体化差异。

迄今尚未阐明导致间质性心脏病的所有因素，尤其是关于心肌纤维化可改变和不可改变的危险因素。在分子水平上，血管生成因子、各种生长因子、蛋白水解酶和纤维化细胞因子是导致ECM重构、参与成纤维细胞调控的重要元素[9]。TGF-β、内皮素-1、血管紧张素II、血小板源生长因子和结缔组织生长因子是关键蛋白，这些蛋白调控成纤维细胞分化成富含α―平滑肌肌动蛋白的肌成纤维细胞，未来可能会成为新的靶向治疗目标。MicroRNA在纤维化发生发展过程中也起着非常重要的作用，如miR-30、miR-133和miR-21等[9]。针对成纤维细胞和ECM的microRNA疗法正在积极探索中。心肌细胞坏死对于ECM重构的作用也并非绝对，在冠状动脉疾病中，非梗死心肌发生纤维化的机制尚不明确（例如，室壁应力增加，神经激素活化等）。一旦发生心肌纤维化后，是否会有“此纤维化引起彼纤维化”，这仍然未知。

3 细胞外体积分数

量化心肌ECM将有助于阐明HF反应机制，评估HF患者的死亡风险[10]，并可优化临床医生的诊断和治疗策略。但此前ECM重构很难用任何一种技术进行图像化和量化，从而使ECM的研究无从入手，但现在心血管磁共振技术(cardiovascular magnetic resonance,CMR)的进步使其成为可能[10]。通过测量ECV，实现了对ECM重构的量化。CMR技术T1信号中，前后对比的变化反应钆（gadolinium, Gd）浓度、心肌对于Gd的摄取比例等指标量化心肌ECV。单独对比心肌T1的测量与胶原体积分数相关，该指标受临床其他因素的影响较小，并表现出与胶原体积分数更高的相关性[11]。

3.1 ECV的定量

心肌ECV是ECM重构经过CMR定量得出的，与人类心肌胶原体积分数高度相关（R2=0.7-0.9）的指标[11]。在细胞水平上，Gd追踪薄胶原具有高保真性，ECV定量在不同时间进行CMR扫描具有可重复性[12]。有限的空间分辨率限制部分容积效应，部分容积效应限制ECV，因此需要更大的像素跨越组织边界；由于右心室和左心房壁薄，目前不适合ECV取样[13]。ECV用于监控左心室ECM对治疗的反应具有更大的临床应用前景[13]。

大量研究证明，预防和改善ECM重构是HF治疗成功的关键[14]。过剩胶原蛋白造成的ECM重构及其不利影响是可逆的。血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂治疗可使ECM重构发生逆转，心功能参数及冠状动脉血流储备也可得到改善。已知RAAS参与心血管活性调节，RAAS 调节剂可拮抗成纤维细胞激活和心肌ECM重构[15]，有助于HF治疗，可提高亚临床HF患者的生存率，降低再住院风险[16]。HF的心肌纤维化，将从RAAS调节剂受益最大。新型药物--重组人松弛素2，在住院HF患者中产生可喜的效果[17]，逆转心肌ECM重构和心肌纤维化。直接肾素受体阻滞剂阿利吉仑也被证实可降低血压，改善左室舒张功能[18]。

由于逆转ECM重构有助于改善HF患者预后，心肌间质便成为了药物治疗HF的一个新靶点。某些新制剂，如：强效的选择性非甾体类，为心肌纤维化导致的ECM重构提供了新的治疗方法。尽管一些针对心肌纤维化药物的研制已经失败，先前靶向治疗间质和其他紊乱的药物（例如：奥马曲拉、奈西立肽）也未成功，但这仅表明我们在药物研制中所面临的挑战是巨大的，需要在失败的教训中总结经验，研制出改善ECM重构的新型药物[20]。

HF是各种心血管疾病发生发展的终末阶段，严重影响众多患者的身心健康和生活质量，因此寻求新的治疗方法来减少HF患者的数量、改善HF患者预后成为心血管内科领域亟待解决的问题。目前需要开发新的治疗方法，未来的重点应该是内在心室修饰途径，而不用破坏其他器官的胶原代谢。心肌ECM重构是导致HF的主要病理生理异常，抑制或改善ECM的重构将会成为治疗HF的热点。一直以来，ECM重构很难图像化和量化，使用CMR量化ECM重构、心肌纤维化和心血管结构紊乱，可以为临床药物的研发提供参考依据，以便于进一步探索靶向治疗ECM重构的新方法。

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