恶性肿瘤与血栓栓塞疾病关系的研究最早见于一个多世纪前，1865年Armand Trousseau报道癌症患者发生血栓是血液系统继发的特殊改变，表现为自发性血管内凝血。1878年Billroth发现在这类血栓中存在肿瘤细胞，从而认为与肿瘤转移有关。在尸检时一半以上的肿瘤病人可见到血栓栓塞的证据。但并不是所有的恶性肿瘤都伴发血栓，以腺癌最为突出，肺、胰、胃肠肿瘤较乳腺、肾肿瘤更易出现高凝。本文就新近关于恶性肿瘤与血栓的研究作一综述以提高对相关的血栓疾病的认识。
　　一、 临床表现
　　许多恶性肿瘤病人在病程中出现血栓性疾病，也有许多病人先出现血栓栓塞，后发现原发肿瘤。原发性深静脉血栓（DVT）25％病人发现肿瘤，而继发性深静脉血栓4％病人为肿瘤患者。故DVT合并肿瘤的机率明显升高。对于年龄大于50岁、多发性静脉血栓、动-静脉血栓、华法令耐药的患者出现血栓栓塞、反复发作的DVT、迁徙性血栓、在表浅静脉或相对不常见的部位出现血栓的病例和凝血机制本身有障碍时出现的栓塞，如抗凝血酶缺乏、蛋白C/S缺乏、对激活的蛋白C抵抗、抗磷脂综合征的患者，尤其应高度怀疑恶性肿瘤的可能。肿瘤病人的血栓病变常有一些特殊的临床表现：
　　静脉血栓/肺栓塞：
　　据报道静脉血栓在肿瘤病人中的发生率可以达到15％，尸检时更高。下肢深静脉血栓是最常见的栓塞合并症。各种肿瘤中的发生率不同，在胃肠道可产生粘蛋白的腺癌中尤其容易合并。其他易发生血栓栓塞的肿瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌、原发性脑肿瘤、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌等。由于肺癌很高的发病率，临床上它是最常见发生血栓栓塞的肿瘤。上肢静脉血栓的发生率也很高，常由于静脉血流的堵塞，如见于巨大肿块或肿大淋巴结的压迫。但很多时候与静脉插管治疗有关。因此选择合适的插管、适当的穿刺部位、静脉输液时使用肝素和糖皮质激素可以减少静脉炎和栓塞的发生。肿瘤病人深静脉血栓的诊断以非侵入性检查作为首选，多普勒超声、B型超声是诊断近端深静脉血栓高度敏感的方法，磁共振扫描也是准确有效的。
　　肺栓塞（PE）在胸片、心电图、动脉血气的变化是非特异的，肺动脉造影检查很敏感，但有一定的危险，在严重的心肺疾患病人也不适合，因此推荐肺通气和灌注显像。肺通气和灌注不匹配只见于25-40％的PE病人，因此不能因出现肺通气和灌注不匹配而否认PE的存在。血管造影时70％的近端DVT患者出现PE，说明PE非常多见。如果无创检查PE或DVT都无法明确，则应考虑肺动脉造影检查以明确诊断。
　　肝/门/脾/肠系膜静脉栓塞：
　　肝静脉血栓（布-加综合征）常见于骨髓增殖性疾病（MPD），特别是真性红细胞增多症（PV）和一些夜间阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）患者，也可见于肝细胞癌、肾上腺和肾肿瘤等。局部因素如脾大、门脉血流增加、肝脾髓外造血可导致上述静脉栓塞的形成。全身因素特别是血小板功能异常也起重要的作用。
　　非细菌性栓塞性心内膜炎，弥漫性血管内凝血，小动脉栓塞：
　　非细菌性栓塞性心内膜炎发生与腺癌产生的粘蛋白有关，能导致急性脏器功能衰竭，如脑、心、肾、脾、骨骼肌等。在肿瘤病人出现栓塞性休克应考虑此合并症的可能。DIC的早期常因多发微血栓而出现脏器功能衰竭。脑或肢体小动脉栓塞多见于MPD，常出现头晕、头痛、TIA、视物不清、肢端缺血坏死、红斑、红肿、红斑性肢痛病等。
　　高粘综合征：
　　外周血中出现异常蛋白或血液有形成分的异常增加时伴发高粘综合征，可影响脑血流，导致头晕、眩晕、记忆力下降、嗜睡。见于华氏巨球蛋白血症、骨髓瘤、白血病、PV等。
　　二 、实验室检查
　　以上的肿瘤病人出现凝血系统相关实验室检查的异常，远高于临床症状发生的机率。[6]它包括凝血系统和纤溶系统的激活，损伤的内皮细胞，活化的单核细胞、血小板的相应表现。凝血系统异常表现凝血酶原片段1+2（F1+2）、血浆纤维蛋白肽A（FpA）、D-二聚体升高；纤溶系统表现在尿激酶型纤维蛋白溶酶原活化因子（uPA）、纤维蛋白降解产物（FDP）、纤维蛋白β1-42和/或15-42、D-二聚体升高、优球蛋白溶解时间延长、纤溶酶原激活物抑制因子-1（PAI-1）增高。化疗期间多见vWF、血栓调节素蛋白（TM）、t-PA、PAI-1升高说明出现内皮的损伤。
　　高纤维蛋白原血症可见于50-80％的病人，在肿瘤的终末期尤为明显。因为纤维蛋白原转换加快，血浆纤维蛋白原存活时间常缩短。凝血因子如Ⅴ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ水平升高。凝血时间，全血凝滞度的检测有一定意义。血浆纤维蛋白肽A（FpA）可以敏感地反映凝血活性，肿瘤部位纤维蛋白的形成可使其水平升高，故可反映肿瘤负荷。在晚期肿瘤病人它持续明显增高，提示肿瘤进展、治疗反应差、预后差。凝血酶-抗凝血酶Ⅲ（TAT）复合物与其意义相同。纤维蛋白溶酶原水平下降，纤维蛋白溶酶-抗纤维蛋白溶酶复合物增加。纤溶酶原-α2-抗纤溶酶原复合物（PAP）可作为肿瘤时纤溶活跃的标志，疾病活动时可达正常范围的50倍以上，化疗后明显下降而至正常水平，对乳腺癌、肺癌的预后估计有帮助。放免方法是敏感特异的检查，可用于上述多种因子的检测。深入的研究还包括血小板功能的检测，如血小板存活时间、聚集功能、血小板因子4水平、活化血小板CD62、CD63的表达。PT、APTT水平对高凝状态的诊断意义不大。
　　目前尚未找到预测血栓发生的标志，特别是对于需手术或化疗的病人，决定其何时开始预防性抗凝治疗将极有帮助。
　　三、 发病机理
　　高凝状态是恶性肿瘤细胞及其产物与宿主细胞相互作用的结果，引起机体防御血栓形成的功能减低。高凝状态普遍见于恶性肿瘤病人。其引发高凝状态的发病机制是复杂的，涉及多种可变因素的相互作用，打破了促凝与抗凝之间的平衡。肿瘤细胞可以直接激活凝血通路，诱导促凝物质产生，抑制血管内皮细胞、血小板、单核细胞、巨噬细胞的抗凝活性。
　　等提出引起高凝状态可分类为：①血流异常，②血液成分的异常，③血管壁的异常。恶性肿瘤合并这些异常分述如下：
　　血流异常：长期卧床、活动减少或血管被巨大肿块压迫，在肿瘤病人是非常常见的，这些导致静脉血流停滞，缓慢的血流可活化凝血因子、延迟清除凝血因子、内皮缺氧受损而易发生血栓栓塞。
　　血液成分的异常：肿瘤细胞膜可表达促凝活性物质，直接引起凝血酶的产生。它可分成两大类即组织因子和癌促凝物质。其它相关促凝物质详见表1。
　　组织因子（Tissue factor, TF）是跨膜蛋白，在绝大部分肉瘤、腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤以至白血病、淋巴瘤均表达组织因子。它可以作用于Ⅶa和因子Ⅹ的激动剂。腺癌分泌的粘蛋白可以不经过酶的作用而直接使因子Ⅹ变成Ⅹa，所以腺癌发生血栓栓塞很多见。[2]癌促凝物质（Cancer procoagulant, CP）是半胱氨酸蛋白酶，可直接活化Ⅹ因子而不依赖TF/Ⅶa复合物的催化。它在结肠癌、乳腺癌、肺癌、肾癌、黑色素瘤等的浸出液中被发现。通过ELISA法检测，在大约85％的肿瘤病人中升高。研究发现CP的存在与疾病的活动密切相关。体外用全反式维甲酸（ATRA）诱导早幼粒细胞成熟的过程中发现CP活性同时降低。
　　等从粘蛋白中纯化出一种唾液酸可以直接活化因子Ⅹ，将此物质注射给兔引起与DIC一致的血液学异常。这种物质可参与腺癌产生粘液引发血栓栓塞的过程。其他研究提示MHCⅡ类抗原DR也有促凝活性。肿瘤细胞的膜囊泡也为凝血因子的组装提供有利的磷脂表面。一些肿瘤细胞可合成Ⅴ因子或表达Ⅴ因子受体或二者均有，也能表达Ⅹa的结合部位。[1]肿瘤细胞可分泌多肽、血管通透因子（VPF）、血管内皮生长因子（VEGF）。VPF加强微血管通透性，导致血管外纤维蛋白原沉积。VEGF可以促进血管生成。TF与VEGF互相协同，对凝血反应、炎性因子的激活、肿瘤的生长和转移有利。
　　宿主组织对肿瘤反应而产生的物质也有促凝活性。单核细胞本身不表达促凝活性，但通过肿瘤特异抗原、肿瘤抗原免疫复合物、肿瘤相关蛋白酶的刺激，或通过肿瘤相关抗原刺激免疫细胞分泌细胞因子的间接作用，单核/巨噬细胞可以产生促凝活性。这对激活血管内凝血起重要作用。虽然血小板增多见于30-60％的肿瘤病人，但数目的增加并不增加血栓的危险。继发于MPD和PNH，或由于肿瘤细胞与血小板的相互作用可导致高凝。肿瘤细胞分泌ADP、诱导凝血酶产生能引起血小板的激活。肿瘤细胞膜囊泡促进血小板的聚集和分泌。另外，肿瘤急性期血清vWF的明显升高也引起血小板的高反应性。在炎症因子影响下或宿主对肿瘤反应产生的多肽物质作用下内皮细胞表现促凝活性。特别是激活的单核细胞、天然杀伤细胞、经抗原刺激的T细胞产生TNF、IL-1可使内皮细胞产生白细胞粘附分子、血小板活化因子、TF、PAI等。TNF可以促进内皮细胞表达IL-1，减少血栓调节素的表达。肿瘤细胞的分泌物可增强内皮细胞的促凝活性。
　　血管壁的异常：
　　正常血管内皮防御血栓形成的功能在肿瘤侵犯血管壁时受到破坏。肿瘤细胞也分泌一种血管通透因子使微血管通透性增加导致血管外纤维蛋白原和血浆凝血蛋白的沉积，它们在肿瘤细胞促凝物质的作用下可以很快凝固。研究还表明纤维蛋白沉积或包围肿瘤病灶可以使之不受免疫系统破坏，血小板微血栓有利于肿瘤细胞生长，纤维蛋白能促进血管形成从而利于肿瘤生长和扩散。动物模型发现抗凝治疗可以影响肿瘤的生长和扩散转移。
　　肿瘤病人住院期间长期卧床、感染、中心静脉插管、动脉导管化疗的使用均促进血栓栓塞的发生。手术可激活凝血系统，加之卧床不动，较非手术的癌症病人发生栓塞的危险性增加2-3倍。化疗引起的血栓栓塞临床表现变化很大，从无症状到致命的TTP、肺血管闭塞病（VOD）等。一些化疗药物单剂使用或联合化疗可加重高凝状态引发血栓形成，如肺VOD（博莱霉素、丝裂霉素），布-加综合征（甲基苄肼、6-TG+MTX/Ara-C），雷诺现象（博莱霉素、长春花碱+顺铂），心肌缺血/心肌梗塞（VCR、5-FU、顺铂），脑卒中（顺铂、左旋门冬酰胺酶），血栓性微血管病（丝裂霉素、顺铂）等。比较突出的是左旋门冬酰胺酶可引起DVT、硬脑膜窦静脉血栓。用药后出现高凝状态，过去认为高凝倾向是抗凝血酶Ⅲ的减少不成比例导致促凝与抗凝失衡。新近发现治疗中血浆vWF短暂的明显升高引起血小板的聚集而出现血栓。化疗在乳腺癌合并血栓疾病中起重要作用。他莫西芬（Tamoxifen）是雌激素拮抗剂，但有弱的拟雌激素作用。雌激素很久以来就被认为与栓塞有关，它可使抗凝血酶Ⅲ活性减低。他莫西芬有促凝活性，但在临床上无明显意义。ECOG的研究表明化疗+他莫西芬比单纯化疗和单用他莫西芬发生血栓疾病的危险性高得多。当然化疗出现栓塞也与肿瘤分期、患者年龄、是否手术和卧床少动有关。原因在于化疗中凝血因子的激活、抗凝蛋白的减少和血管内皮损伤。另外放疗、激素治疗、骨髓移植均可导致高凝状态。干细胞生长因子的使用增加了栓塞的危险，G-CSF、GM-CSF均有可能发生，但GM-CSF更为明显。原因可能是它们加强中性粒细胞表达粘附分子，导致中性粒细胞聚集并与血管壁的结合引起栓塞。
　　四 、预防与治疗
　　治疗恶性肿瘤相关的血栓栓塞疾病与其他血栓疾病的方法相同。抗凝药物是治疗的首选。由于栓塞的高发生率，有人认为肿瘤病人一经发现就应抗凝预防治疗，不能抗凝的可考虑使用弹力袜。对一些情况下如手术后、化疗中、中心静脉插管患者应积极抗凝，应用小剂量低分子肝素，若广泛的腹、盆腔手术者要求剂量加大。肿瘤择期手术后患者低分子肝素与依诺肝素口服的效果相近，葡糖胺聚糖是有效的抗凝新药。低分子肝素建议5000U/次，每日2-3次。化疗中用华法令1mg/天，共6周，保持INR 1.3-1.9，可保证安全而有效。插管病人预防静脉血栓用低剂量华法令或肝素，肝素2500U/次，每日一次，共90天。
　　急性期治疗用肝素使APTT达到对照的1.5-2.5倍，或根据体重调整低分子肝素用量。溶栓药物很少应用，除非大的肺栓塞引起血流动力学变化，或充分抗凝治疗后依然有血栓存在或中心静脉插管血栓，否则应耐心等待抗凝治疗起效。肝素后应用口服抗凝药维持，并注意出血倾向。在肿瘤进展快时，停用华法令极易出现血栓，故建议只要肿瘤存在，华法令可持续使用，维持INR 2.0-3.0。在口服抗凝药过程中出现血栓可考虑开始用足量的肝素，后用大剂量的华法令，维持INR3.0-4.5。[2]对大剂量华法令不能耐受的患者可继续低分子肝素治疗。若病人预后差，应及早肝素治疗，肝素治疗失败，唯一选择是下腔静脉滤网的植入。抗凝治疗中出血的合并症较非肿瘤病人未见增多。
　　用抗血小板药物可影响纤维蛋白沉积和溶解，选择阿司匹林，前列环素，钙拮抗剂如尼莫地平等可以抑制肿瘤细胞-血小板-内皮相互作用。抗纤溶药物氨甲环酸，尿激酶型纤溶酶原激活剂可以保护正常细胞免受肿瘤破坏，减少肿瘤转移。
　　通过了解恶性肿瘤与血栓疾病的关系，可以看到原发性DVT常伴恶性肿瘤的发生，因此对此类患者应高度重视，需要详细讯问病史，仔细体格检查，行血常规，生化检查，血清癌胚抗原（CEA），前列腺特异抗原（PSA），便潜血，乳腺扫描，必要时应作腹盆腔CT和内镜检查。对于原因未明的血栓栓塞疾病6-12月内多数能发现肿瘤，所以在除外其他诱因，如长期卧床、下肢外伤、抗凝血酶Ⅲ缺乏等因素后应积极寻找原发病灶以期及早明确诊断。小的局限的肿瘤依然可以激活机体凝血活性，故一些肿瘤发现时尚处于早期，有可能治愈。[3]新的研究表明抗凝治疗可以延长生命、降低死亡率，因此抗凝治疗可能有抗癌活性，从而为肿瘤的治疗开辟了新的途径。
　　表
　　肿瘤高凝状态的介质
　　肿瘤细胞促凝物质
　　组织因子
　　直接Ⅹ因子活化剂
　　癌促凝物质
　　粘蛋白
　　因子Ⅴ，Ⅹ的膜结合部位
　　其他：纤维蛋白降解产物，细胞因子
　　宿主对肿瘤反应引起的促凝活性
　　单核细胞
　　组织因子
　　细胞因子IL-1和
　　凝血因子膜结合部位
　　血小板
　　聚集
　　分泌
　　凝血因子膜结合部位
　　内皮细胞
　　血小板活化因子
　　细胞粘附分子
　　纤溶酶原激活抑制剂
　　组织因子