1、 疾病简介
　　霍奇金淋巴瘤(Hodgkin Lymphoma)，曾被称为霍奇金氏病，何杰金氏病，或何杰金氏淋巴瘤。它是源于淋巴细胞的一种癌变。“霍奇金”的命名是源于Thomas Hodgkin在1832年第一个描述了这种淋巴系统独特的恶性疾病。它常开始发生于一组淋巴结，然后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织。其组织病理学特征为恶性Reed-Sternberg(里-斯)细胞的出现。目前，化疗、放疗和骨髓移植在霍奇金淋巴瘤治疗上的应用，使它已经成为可以治愈的肿瘤。北京大学第一医院血液内科欧晋平
　　2、疾病分类和病理
　　霍奇金淋巴瘤的病理特点为(1)病变部位淋巴结的正常淋巴组织结构全部或部分破坏。(2)呈现多种非肿瘤性反应性细胞成分，多为淋巴细胞，并可见浆细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、组织细胞、成纤维细胞及纤维组织等。在多种反应性细胞成分背景中散在数量不等的典型RS细胞及其变异型。它们是霍奇金淋巴瘤真正的肿瘤细胞。经典型霍奇金淋巴瘤的RS细胞CD15及CD30抗原表达阳性，是识别RS细胞的重要免疫标志。最新检测证明RS细胞来源于淋巴细胞，主要是B淋巴细胞。霍奇金淋巴瘤的病变往往从一个或一组淋巴结开始，逐渐向邻近的淋巴结及向远处扩散；原发于淋巴结外的霍奇金淋巴瘤少见。霍奇金淋巴瘤累及的淋巴结肿大，早期无粘连，可活动，如侵入邻近组织则不易推动。淋巴结互相粘连，形成结节状巨大肿块。切面呈白色鱼肉状，可有黄色的小灶性坏死。
　　最新的WHO分类将霍奇金淋巴瘤分为结节性淋巴细胞为主型(nodular lymphocyte-predominant，NLPHL)和经典型霍奇金淋巴瘤(classical HL)。结节性淋巴细胞为主型组织学表现多呈结节性生长方式，背景多为淋巴细胞及上皮样组织细胞，典型的RS细胞罕见，大多数为变异的淋巴细胞和组织细胞称L/H(lymphocytic/ histocytic)细胞，细胞核呈多形性有空泡，核仁小，近核周，似“爆玉米花样”，故又称爆玉米花(popcorn)细胞，L/H细胞表达B细胞相关抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)阳性，上皮细胞膜抗原(EMA)阳性而CD15及CD30均阴性。临床多表现颈部局限性病变，局部治疗疗效好，预后好。经典型霍奇金淋巴瘤又分为结节硬化型(nodular sclerosis)、富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤(lymphocyte-rich classical HL)、混合细胞型(mixed cellularity HL)和淋巴细胞消减型(lymphocyte depletion HL)4个亚型。这其中在我国混合细胞型最常见，结节硬化型次之，淋巴细胞消减型最少见，淋巴细胞为主型较易向其他各型转化。组织学亚型是决定患者临床表现、预后和选择治疗方案的主要因素。
　　3、发病原因
　　霍奇金淋巴瘤至今病因不明，EB病毒的病因研究最受关注，约50％患者的RS细胞中可检出EB病毒基因组片段。已知具有免疫缺陷和自身免疫性疾病患者霍奇金淋巴瘤的发病危险增加。单合子孪生子霍奇金淋巴瘤患者其同胞的发病危险增加99倍，可能是由于对病因存在相同的遗传易感性和(或)相同的免疫异常。
　　4、 临床表现
　　霍奇金淋巴瘤占全部肿瘤的0.1％~0.2％。年发病率1/10万～4/10万人口，在亚洲较少见。我国上海市1989年统计标准化年发病率1.1/10万人口，在淋巴瘤中占16.5％~22.5％（西方国家为34.6％~51.6％）。男性多于女性(1.3～1.4：1)。发病年龄发达国家呈双峰分布，第1年龄高峰在15～35岁，第2年龄高峰在55岁以后。我国和日本发病无年龄的双峰分布，发病者多为40岁左右。
　　霍奇金淋巴瘤是青年人中最常见的恶性肿瘤之一。病变主要发生在淋巴结，以颈部淋巴结和锁骨上淋巴结最为常见，其次是纵隔、腹膜后、主动脉旁淋巴结。病变从一个或一组淋巴结开始，通常表现由原发灶沿淋巴道向邻近淋巴结有规律的逐站播散。晚期可发生血行播散，侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等部位。
　　霍奇金淋巴瘤常见临床表现如下：
　　1）淋巴结肿大是霍奇金淋巴瘤最常见的临床表现，90％患者以淋巴结肿大就诊，约70％表现颈部淋巴结肿大，50％具有纵隔淋巴结肿大。淋巴结肿大常呈无痛性、进行性肿大。淋巴结肿大可以压迫邻近器官组织造成功能障碍和相应临床表现。如一侧肢体水肿、胸腹水、少尿等。
　　2）淋巴结外器官受累的临床表现：霍奇金淋巴瘤原发淋巴结外器官或组织的少见(<10％)，原发结外或病变晚期累及淋巴结外器官可造成相应器官的解剖和功能障碍，引起多种多样的临床表现。常见部位是小肠、胃和咽淋巴环。可累及神经系统造成截瘫、累及骨骼出现病理性骨折，可侵犯骨髓、乳腺、甲状腺等。
　　3）全身症状在55％患者初诊时可以出现，20％～30％患者表现发热、盗汗、消瘦。发热可为低热，1/6的患者出现周期性发热(Pel-Ebstein热)，特点为数日内体温逐渐升高，达到38~40℃，持续数天后逐渐下降，经过10天或更长时间的间歇期，体温又复上升，周而复始，并且逐渐缩短间歇期。此外可有瘙痒、乏力、饮酒后淋巴结疼痛等。
　　4）不同组织学类型的临床表现：结节性淋巴细胞为主型占HL的4％～5％。发病中位年龄为35岁，男性多见，男女之比3∶1。病变通常累及周围淋巴结，初诊时多为早期局限性病变，约80％属Ⅰ、Ⅱ期。自然病程缓慢，预后好。治疗完全缓解率可达90％，10年生存率约90％。但晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者预后差。富于淋巴细胞经典型霍奇金淋巴瘤约占6％，平均年龄较大，男性多见。临床特征介于结节性淋巴细胞为主型与经典型霍奇金淋巴瘤之间，常表现为早期限局性病变，罕见巨块病灶、纵隔病变及B症状，预后较好，但生存率较NLPHL低。经典型霍奇金淋巴瘤的结节硬化型在发达国家最常见，占60％～80％。多见于年轻成人及青少年，女性略多。常表现纵隔及隔上其他部位淋巴结病变。预后较好。混合细胞型在欧美国家占15％～30％。不同年龄均可发病。临床表现腹腔淋巴结及脾病变更常见，就诊时约半数患者已处晚期(Ⅲ、Ⅳ期)，预后较差。淋巴细胞消减型少见，约1％。多见于老年人及人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者。常累及腹腔淋巴结、脾、肝和骨髓，诊断时通常已广泛播散，易发生血行播散。常伴全身症状，病情进展迅速，预后不良。
　　临床分期：霍奇金淋巴瘤的病变范围采用Ann Arbor分期系统：
　　Ⅰ期 病变限于1个淋巴结区或单个结外器官(IE)受累。
　　Ⅱ期 病变累及横膈同侧两个或更多的淋巴结区，或病变局限侵犯淋巴结外器官及横膈同侧一个以上淋巴结区(IIE)。
　　Ⅲ期 横膈上下均有淋巴结病变。可伴脾累及(ⅢS)、结外器官局限受累(ⅢE)，或脾与局限性结外器官受累(ⅢSE)。
　　Ⅳ期 一个或多个结外器官受到广泛性播散性侵犯，伴或不伴淋巴结肿大。肝或骨髓只要受到累及均属Ⅳ期。
　　A组: 无全身症状
　　B组: 有全身症状：包括不明原因发热（>38℃, 连续三天〕或盗汗或体重减轻(6个月内下降10％以上)
　　5、诊断与鉴别诊断
　　霍奇金淋巴瘤的确诊主要依赖病变组织的病理检查，因此病变淋巴结手术活检或深部组织的粗针穿刺活检尤为重要。在病理诊断后要根据全身症状、体检、实验室检查及影像学检查等确定病变范围，明确临床分期。准确的分期是制定正确治疗方案的重要依据。1）实验室检查
　　（1）血象示贫血多见于晚期患者，为正色素、正细胞性贫血。偶见溶血性贫血，2％～10％患者Coombs试验阳性。少数病例可出现中性粒细胞增多，合并免疫性血小板减少性紫癜。全血细胞减少见于进展期病例或淋巴细胞消减型患者。外周血淋巴细胞减少(<1.0×109/L)、血沉增快、血清乳酸脱氢酶升高可作为病情监测指标。生化检查可见高血钙、高血糖等。
　　（2）免疫学检查提示本病存在细胞免疫缺陷，表现迟发性皮肤免疫反应低下，CD4+细胞减少。
　　2）影象学检查
　　（1）X线平片：通常可在双侧前、上纵隔内见不对称结节影。
　　（2）CT：可显示多发的软组织肿块，其内无坏死、出血或囊性变，增强扫描后强化。肿大结节最终可导致明显的占位效应。
　　（3）MR：可显示低T1WI信号和由于水肿及炎症导致的高T2WI信号强度的均匀信号肿块。T2WI低信号可帮助排除治疗后复发的可能。
　　（4）PET-CT：利用FDG分布与CT的结合可有效评估患者病变范围和复发程度。在化疗两个疗程后进行检测是评价是否存在治疗失败高危因素和这类患者能否在强化治疗中受益的重要依据。
　　（5）当疑有骨骼侵犯时检查骨X线片和骨扫描。
　　3）鉴别诊断
　　本病鉴别诊断常需与淋巴结核、病毒感染如传染性单核细胞增多症、结节病以及非霍奇金淋巴瘤等鉴别。并应注意与转移癌鉴别。颈部淋巴结肿大应排除鼻咽癌、甲状腺癌等，纵隔肿物需除外肺癌、胸腺瘤，腋下淋巴结肿大应与乳腺癌鉴别。以上疾病的鉴别主要依靠病理组织学检查。临床医生则应综合患者临床表现及病理检查结果做出全面诊断，包括霍奇金淋巴瘤的病理类型及临床分期分组。
　　6、疾病治疗
　　霍奇金淋巴瘤的治疗是化疗为主，放疗为辅的联合治疗方案。
　　现代化疗和放疗的应用使霍奇金淋巴瘤已成为可治愈的肿瘤，但大量长期生存患者的随诊结果显示15年死亡率较普通人群高31％，死亡原因中第二肿瘤占11％～38％(实体瘤和急性非淋巴细胞白血病)，急性心肌梗死13％，肺纤维化1％～6％。此外还可引起甲状腺功能障碍、不育以及畸形等。MOPP及COPP化疗方案中烷化剂(氮芥、环磷酰胺)及丙卡巴肼可导致急性非淋巴细胞白血病及不育，ABVD方案中阿霉素等蒽环类药物可造成迟发心脏损害如心力衰竭。博莱霉素可产生肺纤维化。放疗可引起实体瘤(如肺癌、乳腺癌、胃癌、骨癌、甲状腺癌等)，心脏损害使急性心肌梗死的危险增加3倍(斗篷野照射)，放射性肺炎(斗篷野照射)及不育(照射卵巢、睾丸)。在对HL治疗远期并发症新认识的基础上，提出了防止和减少远期严重并发症、提高生存质量的新治疗策略。目前早期霍奇金淋巴瘤的治疗主要根据患者临床分期结合预后因素制定新的治疗策略。主要不良预后因素包括：年龄>50岁、B症状(主要指发热、消瘦)、纵隔或脾巨大肿块病变(巨大肿块指肿块最大直径≥10cm，纵隔巨大肿块指后前位胸部X线片肿块最大直径≥胸椎5～6水平胸腔内径的1/3)、病变≥3个淋巴结区受累、血沉快(≥30mm/h伴有B症状，≥50mm/h不伴有B症状)。90年代以来分析百万电子伏特X线的治疗资料得出达到照射野内肿瘤控制率98％，亚临床灶肿瘤照射量为32.4Gy，<6cm肿瘤照射量为36.9Gy，>6cm肿瘤照射剂量37.4Gy。新资料表明照射剂量可适当减少。根据放疗和化疗作用的不同特点和远期并发症的不同，取长补短有机结合，可适当减少放射剂量及缩小放射野，同时适当减少化疗周期数及减少烷化剂的应用。适量应用蒽环类药物及博莱霉素可减少心脏损害和肺毒性的并发症。采用ABVD化疗方案可避免第二肿瘤和不育，从而在保持或提高早期(Ⅰ、Ⅱ期)霍奇金淋巴瘤治愈率的前提下，减少远期并发症，改善生活质量。由于ABVD化疗方案的治疗反应率、无进展生存和毒性耐受情况优于传统的MOPP方案或MOPP/ABVD交替方案，所以该方案目前成为霍奇金淋巴瘤治疗的首选。
　　晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的治疗：联合化疗是晚期(Ⅲ、Ⅳ期)霍奇金淋巴瘤的主要治疗手段。常用的联合化疗方案是ABVD方案，治疗完全缓解率75％～82％。通常共需6～8个周期。Ⅲ、Ⅳ期患者治愈率50％～70％。巨块病灶或残存病灶应加病灶野放疗。
　　1)目前有三种流行的化疗方案：
　　（1）ABVD方案：1970年代诞生于意大利，是目前首选的化疗方案。命名的四个字母来自于疗法的四个用药阿霉素、博莱霉素、长春花碱、达卡巴嗪。
　　（2）Stanford Ⅴ方案：1988年诞生。它的化疗疗程通常是ABVD的一半，但是用药剂量更大。经ABVD方案治疗的5年生存率要高于该方案。此方案重点在对直径大于5cm的肿块和大脾进行放疗。
　　（3）BEACOPP方案：由德国霍普金斯研究组发明，流行于欧洲。这种疗法主要针对II期以后的患者。用药包括：阿霉素、博莱霉素、长春花碱、丙卡巴肼、依托泊甙、强的松。研究表明，此疗法对非早期患者的治愈率比ABVD针对同类患者的治愈率高10％~15％，但总生存和二次无进展生存期无统计学差异。
　　2）化疗原则
　　（1）Ⅰ期A-Ⅱ期A非巨块型患者采用ABVD方案×4疗程，缓解后受累野局部放疗（20~30Gy）。也可以单纯放疗。
　　（2）Ⅰ期A-Ⅱ期A巨块型患者采用ABVD方案×4~6疗程，缓解后局部放疗（受累野初始病变>5cm的照射36Gy），放疗应包括纵隔和双侧锁骨上区。
　　（3）Ⅰ期B-Ⅱ期B和Ⅲ-Ⅳ期和各期淋巴细胞消减型患者应采用ABVD方案×6~8疗程，缓解后局部放疗（受累野初始病变>5cm的和脾区病灶的照射36Gy）。
　　（4）NLPHL患者ⅠA-ⅡA期可以单纯受累野照射。Ⅲ-Ⅳ期的可单纯联合化疗，配合缓解后受累野照射，化疗选择包含烷化剂为主的方案，治疗中可加入美罗华以提高疗效。
　　（5）挽救治疗：初治应用联合化疗不能达到完全缓解的难治病例或完全缓解后复发病例需给予挽救治疗。可以选择的化疗方案如ICE、DHAP、ESHAP、Mini-BEAM、MINE等。单纯放疗后复发的采用化疗联合局部放疗。短期(12个月内)复发病例及初治联合化疗方案不能达到完全缓解的难治病例，应进行大剂量化疗联合自体造血干细胞移植治疗，其中化疗尚敏感的病例疗效较好，长期生存率为30％～50％。异基因造血干细胞移植是进展期年轻患者的选择，减低预处理剂量的移植方法降低了移植相关死亡率，是今后有可能广泛开展的移植方式。
　　（6）复发性经典型霍奇金淋巴瘤治疗的新药物：靶向药物CD30单克隆抗体，SGN35和作用于组蛋白去乙酰激酶的抑制剂Panobinostat的临床试验结果展现了良好的应用前景。美罗华、来那度胺和自体LMP2蛋白特异性CTL治疗复发性EBV+霍奇金淋巴瘤为控制该肿瘤开辟了新的道路。
　　7、 疾病预后
　　1）初治霍奇金淋巴瘤的不良预后因素：
　　（1）巨块病变：纵隔肿物（胸部X线）：肿物最大径线/胸内最大径线>1/3；肿物超过在T5-6胸内径的35％；CT显示任何肿物直径>10cm
　　（2）ESR≥50mm/1h
　　（3）超过三个部位
　　（4）B症状
　　（5）结外病变
　　2）进展期病变的国际预后因素：
　　（1）白蛋白<40g/L
　　（2）血红蛋白<105g/L
　　（3）男性
　　（4）年龄≥45岁
　　（5）Ⅳ期病变
　　（6）白细胞增多，≥15×109/L
　　（7）淋巴细胞减少，<8％和/或0.6×109/L
　　上述因素中每增加一项则5年无进展生存率下降7％。总体生存率由84％（0/7预后因素）下降至42％（5~7/7预后因素）。
　　8、 疾病预防
　　血液系统恶性疾病包括恶性淋巴瘤预防的主要措施应注意避免引起本病的发病因素。
　　1）预防病毒感染，如EB病毒、成人T淋巴细胞白血病病毒、艾滋病毒等，在春秋季节防治感冒，加强自身防护，克服不良生活习惯。
　　2）去除环境因素，如避免接触各种射线及一些放射性物质。避免接触有关的毒性物质，如苯类、氯乙烯、橡胶、砷、汽油、有机溶剂涂料等。
　　3）防治自身免疫缺陷疾病，如各种器官移植后免疫功能低下状态、自身免疫缺陷疾病、各种癌症化疗后等。因移植物抗宿主病或免疫抑制剂均能激活病毒并促其诱导淋巴组织的增生作用。
　　4）长期生存患者每年应定期进行胸部和乳腺的检查，及早发现治疗相关并发症和第二肿瘤的可能。
　　5）保持乐观、自信的健康心态，适当体育锻炼，有助于机体免疫功能的稳定，及时清除外来因素的侵袭。
　　6）对危险人群或发现危险因素者，做到早期诊断、早期综合治疗。对本病的治疗应是全面的，除针对病因的治疗外，还包括营养的补充，必要时作中心静脉插管与胃肠外全营养，根据需要补充血液制品。
　　合并症防治的成败往往对疾病的预后有重大的影响，特别是免疫抑制阶段机会感染的防治。尤其要注意结核、真菌感染、肝炎与巨细胞病毒感染等。