肺癌是世界范围内发病率最高的恶性肿瘤,外科手术,放射治疗,化学治疗(靶向治疗)仍为肺癌的三大治疗手段,2009年晚期非小细胞肺癌的治疗取得长足的进展，病理类型及基因检测结果渐指导临床治疗,一些新的靶向治疗药物逐步进入临床，改变着晚期NSCLC的治疗模式，尤其在二线，三线治疗中发挥了重要作用。但化疗仍然是晚期NSCLC治疗的基石。就近年来晚期NSCLC化疗新进展，简要总结如下。

　　1、一线化疗疗效达到平台

　　含铂双药方案是晚期NSCLC标准一线方案；双药方案无论在缓解率上，还是在生存期方面均显著优于单药方案；三药方案显著改善客观缓解率，但总体生存与双药方案相似，无明显的差异，毒性有所增加；非铂方案可作为不能耐受铂类方案患者的替代方案。一项顺铂+培美曲塞vs.顺铂+吉西他滨治疗局部晚期或转移性NSCLC的随机期临床试验结果显示；两组的中位总体生存和无进展生存时间无显著差异，培美曲塞组毒副作用较轻。但在肺鳞癌患者中，三药方案TTP为7.0个月，OS为13.5个月，均显著优于双药方案，提示鳞癌可从三药方案中获得更好的生存受益。Ansari等比较了吉西他滨联合卡铂，吉西他滨联合紫杉醇与紫杉醇联合卡铂一线治疗晚期NSCLC的疗效，发现3方案间疗效相似，并发现年龄<70岁与70-74岁之间患者生存相似。

　　Gandara等发现NSCLC一线采用相同紫杉醇/卡铂方案化疗时，日本患者的TTP和OS均高于欧美患者，提示亚洲患者可能是化疗受益较大的种族。这一结论进一步得到JMDB期临床研究亚洲亚组结果的支持。Orlando等发现亚洲NSCLC患者接受相同方案治疗时OS明显优于总体人群；培美曲塞/顺铂OS为17.1个月，吉西他滨/顺铂方案为16.5个月。

　　2、化疗联合靶向治疗

　　晚期NSCLC一线化疗疗效达到平台，进一步提高疗效最简单的措施是靶向联合化疗。近年许多期临床研究探讨了靶向药物联合化疗的疗效，多数研究是以失败而结束，其中取得成功的仅有贝伐单抗和西妥昔单抗。贝伐单抗联合紫杉醇/卡铂和吉西他滨/顺铂一线治疗晚期非鳞癌NSCLC患者分别取得了OS和PFS的改善。2009年ASCO上同样有一些靶向药物联合化疗的研究结果的报告。AVAIL期研究和SAIL大样本临床研究证实了贝伐单抗联合双药方案的安全性；北伐单抗联合培美曲塞/卡铂同样也取得了较好的耐受性。

　　西妥昔抗联合化疗一线方案化疗取得了OS的明显改善。Gandara等探讨了西妥昔单抗+北伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期NSCLC的安全性。共有组110例患者，104例可评价毒性，95例可评价疗效。51例获得部分缓解；22例稳定，总体疾病控制率为77％。中位随访15个月，无进展生存期为7个月，18例维持无进展；OS为14个月，1年生存率为57％.Bonomi等报告了西妥昔单抗+北伐单抗联合紫杉醇/卡铂一线治疗晚期NSCLC的期研究。A组化疗采用6个周期，B组为3个周期，主要研究终点是PFS。结果示A组PFS为6.0个月，B组为4.2个月，HRO.57.客观缓解率两组相似，A组为31％，B组为30％。

　　如何选择可能有效接受西妥昔单抗联合化疗的患者，这个问题倍受人们关注。2009年ASCO上，有3项研究探讨了预测西妥昔单抗临床疗效的生物标志物，结果均提示KRAS基因突变不影响西妥昔单抗的疗效。O’Byrne等分析了FLEX研究对象554例肿瘤标本中KRAS突变情况，在379例有KRAS基因分析的患者中，72例存在KRAS突变。KRAS突变和野生型亚组间，西妥昔单抗疗效无明显的差异。惟一能预测西妥昔单抗疗效的临床标志示治疗3周内的皮疹，有皮疹患者OS较无皮疹患者延长了1倍以上。

　　FAST-ACT是厄洛替尼联合化疗作为一线治疗序贯用于IV期NSCLC亚洲患者的期随机双盲对照研究，结果显示口服厄洛替尼组与安慰剂组患者相比，中位PFS为31.3周vs.23.7周，其客观肿瘤缓解率及时间相关非进展获益率增加，但无统计学差异，从中我们可以看出化疗联合序贯口服厄洛替尼可以显著延长患者PFS。

　　3、维持治疗

　　晚期NSCLC不但一线化疗疗效达到平台，二线化疗疗效也达到一个平台。多烯紫杉醇与培美曲塞在二线应用时疗效相似，客观缓解率<10％,PFS在3个月左右，OS为6-7个月。一线化疗结束后到疾病进展之间有一个较短的时间窗，人们试图在这个时间窗内进行某种治疗，即维持治疗以维持一线化疗的疗效，进一步延长OS。JMEN研究比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4个周期含铂诱导化疗未进展的IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性，结果培美曲塞维持组的PFS和OS均明显改善，提示培美曲塞作为维持治疗可以显著延长一线化疗获益患者的生存期，安全性良好。同时研究表明培美曲塞的疗效与组织学类型相关，大细胞癌和鳞癌以外的其他类型肿瘤患者能从中获益。Fidias等报告了一线化疗获得疾病缓解或稳定的患者随机接受立即多烯紫杉醇二线治疗的疗效与安全性，发现了多西紫杉醇二线治疗的疗效与安全性，发现了多西紫杉醇早用比晚用更能使患者受益，中位PSF由二线应用组的2.7个月延长到5.7个月，OS由9.7个月延长到12.3个月，且未出现更多的不良反应。进一步分析数据提示维持组有较多患者能接受治疗，而延迟治疗组有1/3左右由于种种原因未能接受治疗，维持治疗组与延迟治疗组中实际接受治疗患者之间，OS相似，没有明显的差异。但不可否认维持治疗可使更多的患者得到治疗的机会，这就是维持治疗倍受关注的原因。

　　4、组织学类型与疗效

　　既往临床实验中通常将肺癌分为小细胞肺癌与非小细胞肺癌(NSCLC)两大类，两者化疗方案与治疗策略均不同。其实NSCLC还包括了肺腺癌、鳞癌、大细胞肺癌和腺癌混合癌等多种组织学亚型，由于以往化疗方案间疗效相似，故将它们统称为NSCLC。但是JMDB随机Ⅲ期临床研究结果的发表提示我们从现在开始，组织学类型上至少应将NSCLC分为鳞癌与非鳞癌；非鳞癌患者可从培美曲塞/顺铂一线化疗方案中获得更大的生存获益，而其他标准一线化疗方案未见到组织类型上疗效的差异。在JMDB研究中，非鳞癌为11.8个月，较吉西他滨组的10.4个月明显延长。东亚人群研究结果相似，OS为22.2个月，要好于吉西他滨/顺铂方案的17.5个月、结论显示顺铂+培美曲塞方案对腺癌、大细胞癌患者更有效；而顺铂+吉西他滨方案更使用于鳞癌患者。

　　5、EGFR野生型患者一线治疗应选择化疗

　　IPASS是随机对照Ⅲ期临床研究比较了紫杉醇/卡铂与吉非替尼单药一线治疗不吸烟或少吸烟肺腺癌亚洲患者的疗效与安全性，主要研究终点为PSF.结果发现在该高度选择患者人群中，吉非替尼较紫杉醇/卡铂显著改善PFS，客观肿瘤缓解率明显增高。进而分子标志物分析提示EGFR基因型是影响吉非替尼疗效的主要因素。有突变患者采用吉非替尼治疗时PSF明显延长，优于化疗组；而EGFR野生型患者采用吉非替尼单药治疗时，疗效明显低于化疗，仅起安慰剂样疗效，中位PFS只有8周左右；而化疗疗效则不受EGFR基因型的影响。因此对于EGFR野生型患者，应优先选择化疗。单纯根据临床特征来选择患者接受吉非替尼一线治疗是不合适的，因为在这个高度选择性患者中仍然有40％左右的患者肿瘤EGFR属于野生型。从分子角度我们可以将NSCLC至少分为EGFR突变型，EGFR野生型EGFR不明型，EGFR基因不明型应按EGFR野生型进行治疗。

　　6、化疗的个体化

　　化疗将来的出路应是个体化。不同患者和不同组织类型NSCLC对化疗的反应存在在较大的差异，大约1/3的患者可从目前化疗中获得肿瘤缓解，1/3左右的患者获得疾病稳定，而另1/3左右的患者获得进展。这种差异不能用组织学类型，脏器功能状态，年龄，性别等因素加以解释。目前已知道一线分子标志物可预测化疗的疗效，目前研究的重点有DNA修复基因，癌基因，抑癌基因和患者遗传特征等。ERCCL是在识别和切除铂类诱导产生DNA加合物的限速酶，同时在DNA交联修复和重组过程中发挥重要的作用。一项ERCCL和化疗疗效相关性的研究中，应用多西他塞+卡铂的ERCCLmRNA低表达组有效率较对照组中高表达组明显增高，提示ERCCL高表达与铂类的耐药有关，因此应根据ERCCL的表达选择具体的化疗方案。研究表明作为吉西他滨作用靶点的核苷酸还原酶亚单位RRMI的表达也与吉西他滨的疗效相关，因此一项前瞻性期临床研究将患者分为RRMI高表达和低表达组，再进一步根据ERCCL分为高表达和低表达组，并根据期分子标记物特点选择化疗方案；RRMI高表达ERCCL高表达组，RRMI高表达ERCCL低表达组，RRMI低表达ERCCL高表达组，RRMI高表达ERCCL高表达组。结果显示其中位OS13.3个月，PER6.6个月，疾病有效率为42％，与历史对照相比，该研究疗效得到较大幅度的改善。同时，也提示根据1或2个基因表达水平，来选择化疗方案一线治疗晚期NSCLC是可行的，并能进一步提高疗效。

　　小结

　　总之，近年晚期NSCLC一线化疗取得较大的进展，化疗的依从性，耐受性和疗效均较老一代方案有所改善。培美曲塞维持治疗显示出了较好的耐受性与生存期改善，培美曲塞联合铂也已成为晚期NSCLC标准一线化疗方案，且安全性更佳，显著延长非鳞癌患者总体生存。联合靶向治疗是化疗进一步提高NSCLC疗效的发展方向，贝伐单抗和西妥昔单抗联合化疗均显著改善了总体生存。基因检测将渐指导临床治疗。