非小细胞肺癌一线化疗后，等待复发或进展，约50％的患者由于疾病的快速发展而失去了二线治疗的机会，由此又学者提出，在完成一线化疗后给予维持治疗，是否可以延长复发或疾病进展的时间，从而延长生存期呢?因此，近两年肺癌的维持治疗成为热点话题。

　　维持治疗包括同药维持和换药维持两种模式。同药维持是指一线治疗4~6周期后如未进展，采用其中一种药物继续治疗。目前，美国FDA依据ECOG 4599研究批准了贝伐珠单抗用于非鳞癌的同药维持治疗，但该研究设计的对照组并没有使用贝伐珠单抗，所以尚不明确维持治疗是否真正获益。换药维持是指一线治疗4~6周期后如未进展，采用另外一种药物继续治疗，等同于早期二线治疗。美国FDA依据JMEN研究和SATURN研究分别批准了培美曲塞和厄洛替尼用于非鳞癌NSCLC一线化疗有效或SD后的维持治疗。

　　从维持治疗的起源来看，“继续维持”可能更符合维持治疗的本意，但也有劣势。这是因为在4～6个周期一线化疗之后，残余的肿瘤细胞大部分已是经过选择的“耐药克隆”，此时再用一线方案中的药物进行维持治疗，恐怕收效甚微。目前头对头对比继续维持与换药维持的临床研究尚不存在，但我们从探讨培美曲塞换药维持的JMEN研究和继续维持的PARAMOUNT研究中能得到一些有用的信息。PARAMOUNT研究的入组者均为非鳞癌者，自维持治疗起的PFS期为3.9个月，较对照组延长1.3个月，疾病进展风险下降36％。而在JMEN研究中，非鳞癌亚组自维持治疗起的PFS期为4.4个月，较对照组延长了2.6个月，疾病进展风险下降56％。在某种程度上，这提示换药维持治疗可能优于继续维持。但是，换药维持治疗最为人所诟病的地方是――其是否仅是早二线治疗而已?与二线治疗的疗效是否相似?是否徒然增加了经济代价和不良反应?因此，在决定是否需要维持治疗时，选择性维持是最重要的理念。即对合适的患者进行维持治疗是合理的，而究竟如何解读这里的“合适”，就引出了下一个问题- 影响维持治疗的临床因素。

　　维持治疗可能的益处主要是减轻症状、延长生存期;其负面影响主要包括过高的经济代价和额外的副作用。首先要有一定的经济支持，其他临床因素呢?假如患者体能状态(PS)良好、由肺癌引发的症状未得到控制，则更可能从维持治疗中获益;而对于PS评分较差者，额外的副作用可能会降低其生活质量，甚至影响生存。

　　因此，如何在正确的时机，选择合适的病人，是关键：

　　PS评分

　　Brodowicz等报道了吉西他滨对晚期NSCLC一线治疗后的维持治疗与最佳支持治疗(对照组)的Ⅲ期临床对照研究，结果显示，吉西他滨单药维持治疗可以延长TTP。进一步分层分析发现，一般状况好的患者(KPS›80)，维持治疗后生存期明显延长。 2010年的吉西他滨+卡铂后吉西他滨维持对比最佳支持治疗的Ⅲ期试验;2010年的吉西他滨+顺铂后吉西他滨维持对比厄洛替尼维持对比观察的三臂研究IFCT-GFPC 0502。其中，仅第2项研究的PFS是阴性结果，这可能与其PS评分较差者比例偏高有关(两组分别为56％和58％)。不过PS对维持治疗的影响可能主要体现在细胞毒药物上，其对不良反应较轻的靶向药物维持治疗影响不大。

　　一线化疗疗效

　　JMEN、SATURN研究都显示一线化疗后疾病稳定(SD)者的维持治疗益处更大。而在IFCT-GFPC 0502研究中，继续维持治疗组却是一线治疗缓解者获益更大。这可能再次体现了换药、继续维持治疗间的差异：前者因采用一线治疗外的药物进行维持，使一线疗效不甚理想的SD者得到进一步提高疗效的机会，而后者则使一线缓解者的疗效得到延续。

　　临床特征及分子靶标

　　JMEN研究已证实，非鳞癌亚组的疗效远优于鳞癌亚组：PFS期分别为4.4、1.8个月，OS期分别为15.5、10.3个月。2012年ASCO大会公布了随机双盲对照Ⅲ期研究PARAMOUT的最终结果。PARAMOUT研究纳入晚期非鳞癌NSCLC患者，接受4周期培美曲塞+顺铂化疗后，如未进展且PS 0或1，则随机入组培美曲塞或安慰剂+最佳支持治疗(BSC)维持治疗，直至疾病进展。前期结果提示，与安慰剂相比，培美曲塞维持治疗可显著降低患者疾病进展风险(HR=0.62，P<0.0001)。本次大会公布的最终结果提示，培美曲塞维持治疗显著降低了22％的死亡风险(HR=0.78)。诱导化疗后完全缓解(CR)或部分缓解(PR)的患者(45％)与疾病稳定(SD)的患者相比，生存的提高相同。因此，对于晚期非鳞癌NSCLC，培美曲塞维持治疗较安慰剂具有生存优势。该研究明确指出，与仅予以诱导化疗相比，培美曲塞联合顺铂诱导化疗后继续培美曲塞维持治疗可进一步使患者获益。这足以改变非鳞癌NSCLC的治疗模式。

　　TKI维持治疗也可能存在优势人群：SATURN研究的中位PFS期为12.3个月，中位OS期为12.0个月，而在亚洲进行的INFORM研究中，中位PFS期达4.8个月，中位OS期达到18.7个月。虽然没有头对头的对比，但这可能提示TKI维持治疗对亚裔人群的益处会更显著，其本质恐怕还是EGFR基因突变。在SATURN研究中，EGFR突变型、野生型患者与对照组的疾病进展风险比分别为0.1和0.78。INFORM研究中，EGFR突变组、对照组的PFS 期分别为16.6个月对2.8个月，而野生型则为2.7个月对1.5个月。虽然基因突变者样本量太小(SATURN 22例，INFORM 15例)，使这两项研究的结果均欠说服力，但根据EGFR突变等分子靶标去选择适合维持治疗者将是最终结果。东西方人种的差异，使得欧美研究所开辟的道路未必就适合国人，我们期待着更多。

　　最后，是否选择维持治疗必须要尊重患者的意愿。

　　总之，选择性维持是晚期NSCLC维持治疗的重要理念。