概 述

　　原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。国家癌症中心2015年发布的数据显示，2006年-2011年我国肺癌5年患病率是130.2(1/10万)。其中男性84.6(1/10万)，居恶性肿瘤第2位。女性45.61/10万)，居恶性肿瘤第4位。

　　国际肺癌研究协会(International Association for the Study of Lung Cancer, IASL)2015年制定了第八版肺癌肿瘤-淋巴结-转移(tumor-node-metastasis, TNM)分期。美国医疗保险监督、流行病学和最终结果(Surveillance, Epidemiology, and End Results, SEER)数据库显示，在初诊时57％的肺癌患者已经发生了远处转移，所以晚期患者的治疗是肺癌治疗体系的重要组成部分，也是近年来进展最多的部分。

　　病理诊断是肺癌诊断的金标准，与此同时，近年来肺癌的分子遗传学研究取得了显著进展，基于遗传特征的分子分型使晚期肺癌的治疗步入了个体化分子靶向治疗时代。正是在这样的背景下，2015年世界卫生组织(World Health Organization, WHO)发表了肺肿瘤组织学的新分类。与2004年分类相比，其中一项最主要的变化就是在晚期肺癌患者的个体化治疗策略中强调了分子遗传学的作用。

　　临床表现

　　晚期肺癌患者可出现刺激性干咳、咯血、胸痛、发热、气促等症状。当肿瘤在胸内蔓延侵及周围组织时，可导致声音嘶哑、上腔静脉阻塞综合征(superior vena caval obstruction syndrome)、霍纳氏综合征(Hornersyndrome)、胸腔积液及心包积液等。远处转移至脑、骨、肝、肾上腺及其他器官时，可引起相应器官转移的临床表现。

　　另外，部分患者可出现副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)，包括库欣综合征(Cushing syndrome)、抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone, SIADH)、高钙血症、类癌综合征(carcinoid syndrome)及继发增殖性骨关节病等。

　　体格检查

　　部分晚期肺癌患者可出现杵状指(趾)、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎和共济失调等征象。体检发现声带麻痹、上腔静脉阻塞综合征、霍纳氏综合征等表现时，需警惕肺癌局部侵犯及转移。出现皮下结节、锁骨上淋巴结肿大等需除外远处转移。

　　分 期

　　1、NSCLC

　　目前晚期NSCLC的分期采用IASLC2009年第七版分期标准或2015年第八版分期标准。第七版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节;M1b指远处转移[9]。第八版分期标准中M1a包括胸腔/心包积液、对侧或双侧肺结节或胸膜结节;M1b包括单个器官的孤立转移;M1c包括单个器官的多处转移或多个器官的多处转移。

　　2、SCLC　　目前广泛期SCLC的分期可采用美国退伍军人肺癌协会(Veterans Administration Lung Study Group, VALG)提出的局限期(limited disease, LD)和广泛期(extensive disease, ED)分期方法。广泛期为病变超出同一侧胸腔，包括恶性胸腔积液、心包积液及远处转移。近年来IASLC建议SCLC同时采用NSCLC的TNM分期，广泛期患者均为IV期(Tany，Nany，M1a/M1b;包括T3、T4多发肺结节)。

　　治 疗

　　(一)治疗原则

　　晚期肺癌应采用以全身治疗为主的综合治疗，根据患者的病理类型、分子遗传学特征以及患者的机体状态制定个体化的治疗策略，以期最大程度地延长患者生存时间、控制疾病进展程度、提高生活质量。

　　1、晚期NSCLC的治疗

　　晚期NSCLC的治疗原则是以全身治疗为主的综合治疗。在一线治疗前应首先获取肿瘤组织，明确病理分型和分子遗传学特征，根据检测结果决定治疗方案。

　　晚期NSCLC患者的全身治疗：

　　(1)EGFR基因敏感突变并且不存在耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKIs一线治疗，ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。

　　(2)EGFR基因敏感突变和ALK融合基因阴性或突变状况未知的晚期NSCLC患者，如果美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, EOCG)体力状况(performance status, PS)评分为0分-1分，应当尽早开始含铂两药方案的全身化疗(推荐化疗方案见表1)。对不适合铂类药物治疗的患者，可考虑非铂类两药联合方案化疗。对于合适的患者，可以考虑联合血管生成抑制剂治疗。

　　(3)ECOG PS评分为2分的晚期NSCLC患者应给予单药化疗，ECOG PS评分≥3分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗，建议采用最佳支持治疗。

　　(4)二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和EGFR-TKIs。EGFR基因敏感突变且不合并耐药突变的患者，如果一线和维持治疗时没有应用EGFRTKIs，二线治疗时应优先应用EGFR-TKIs;对于EGFR基因敏感突变阴性的患者，应优先考虑化疗。

　　在全身治疗基础上针对具体的局部情况，可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。

　　2、广泛期SCLC的治疗

　　广泛期SCLC应采用化疗为主的综合治疗。一线治疗推荐EP方案(依托泊苷联合顺铂)、EC方案(依托泊苷联合卡铂)、IP方案(伊立替康联合顺铂)、IC方案(伊立替康联合卡铂)。化疗有效患者可考虑行预防性全脑照射(prophylactic cranial irradiation, PCI)治疗。如果化疗有效者，且远处转移病灶控制，一般情况尚好者可行胸部病变放疗。

　　(二)内科治疗

　　1、晚期NSCLC的化疗

　　(1)一线化疗

　　在我国，长春瑞滨、吉西他滨、多西他赛、紫杉醇联合铂类是最常见的含铂两药联合化疗方案。对于非鳞癌NSCLC，培美曲塞联合顺铂方案疗效明显优于吉西他滨联合顺铂方案，并且耐受性更好。2014年5月4日，CFDA批准培美曲塞联合顺铂应用于局部晚期或转移性非鳞癌NSCLC患者的治疗。

　　替吉奥(S-1)联合顺铂或卡铂是一个新的一线治疗晚期NSCLC的化疗方案。我国进行的SC-103试验结果显示，S-1联合顺铂(SP)组一线治疗晚期NSCLC的无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)非劣效于多西他赛联合顺铂(DP)组。SP组3度/4度中性粒细胞减少性发热及中性粒细胞减少的发生率明显低于DP组，但目前我国CFDA尚未批准该药应用于晚期NSCLC患者的治疗。

　　紫杉醇(白蛋白结合型)(paclitaxel, Abraxane)联合卡铂是另一个新的一线治疗晚期NSCLC的有效方案。III期临床试验结果显示，对于晚期肺鳞癌患者紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案的总有效率明显高于紫杉醇联合卡铂方案，而对于非鳞NSCLC患者两方案的总有效率相似。亚组分析显示，对于年龄大于70岁的老年患者，与紫杉醇联合卡铂方案相比，紫杉醇(白蛋白结合型)联合卡铂方案显著提高了OS。

　　除此之外，紫杉醇(白蛋白结合型)严重周围神经毒性及中性粒细胞减少的发生率明显低于紫杉醇组。因此，2012年10月11日美国FDA批准紫杉醇(白蛋白结合型)与卡铂联合应用于晚期NSCLC患者的治疗，但目前我国CFDA尚未批准该药用于晚期NSCLC的治疗。

　　(2)维持治疗

　　对一线化疗达到疾病控制[完全缓解(complete remission, CR)+部分缓解(partial remission, PR)+稳定(stable disease, SD)]的晚期NSCLC患者，可选择维持治疗。按照是否沿用一线化疗方案中的药物，将维持治疗分为同药维持治疗和换药维持治疗两种方式。培美曲塞可以用于非鳞癌NSCLC的同药维持治疗;

　　另外，吉西他滨也可以用于NSCLC的同药维持治疗，换药维持治疗的药物有多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。培美曲塞用于晚期NSCLC换药维持治疗的研究显示，一线含铂方案化疗后培美曲塞维持治疗可延长PFS及OS，晚期非鳞癌NSCLC患者培美曲塞联合顺铂化疗后培美曲塞同药维持治疗较安慰剂明显延长OS。多西他赛用于维持治疗的研究仅显示PFS获益，并未获得OS的延长。

　　(3)二线/三线化疗

　　二线化疗可选择的化疗药物包括多西他赛和用于非鳞癌NSCLC的培美曲塞。三线治疗可参加临床试验或给予最佳支持治疗。

　　2、广泛期SCLC的化疗

　　由于SCLC的生物学特性与其他组织学类型不同，诊断时广泛期占2/3。化疗是广泛期SCLC最主要的治疗手段，是广泛期SCLC患者的一线标准治疗。对于ECOGPS评分0分-2分者，推荐的一线化疗方案有EP方案、EC方案、IP方案或IC方案。临床试验已证实对于未经治疗的广泛期SCLC患者，IP方案在疗效上不劣于EP方案。

　　广泛期SCLC、ECOG PS评分3分-4分者，可在最佳支持治疗的基础上，根据患者的肿瘤情况、机体状况、患者及家属的意愿等进行综合分析，权衡利弊，谨慎地选择治疗方案，可能的选择包括单药化疗、减少剂量的联合化疗、必要时联合局部放疗等。一线化疗后如果全身播散病灶少、治疗后疾病控制良好、ECOG

　　PS评分为0分-2分者，经选择的患者可进行胸部放疗;一线治疗达CR、ECOG PS评分为0分-2分者，可考虑PCI。

　　一线化疗后或化疗期间出现疾病进展的广泛期SCLC患者，选择二线化疗或参加临床试验。临床上将复发患者分为3类：

　　①难治性复发：一线化疗过程中疾病进展;

　　②耐药复发：一线化疗结束后3个月内疾病进展;

　　③敏感复发：一线化疗结束3个月以后疾病进展。

　　二线化疗的疗效与患者对一线化疗的反应及从一线化疗到疾病复发的时间有关。总体上，二线化疗的有效率和缓解期均不如一线化疗，一线化疗有效者病情进展后再次化疗更可能获益，难治或耐药复发患者对大多数药物的疗效差，有效率≤10％，敏感复发者的预期有效率约为25％。3个月内疾病复发进展的患者推荐参加临床试验。

　　3个月-6个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6个月后疾病进展者可选择初始治疗的化疗方案。

　　3、抗血管生成药物治疗

　　(1)重组人血管内皮抑制素(rh-endostatin，恩度)：I I 期临床试验的结果显示，在长春瑞滨联合顺铂方案一线化疗的基础上联合恩度，能显著延长晚期NSCLC患者的有效率和中位至疾病进展时间( time to progression, TTP)，两组之间毒副反应无显著差异。2006年7月24日CFDA批准恩度与化疗联合用于治疗III期/IV期NSCLC患者。

　　(2)贝伐珠单抗(Bevacizumab)：ECOG 4599研究[19]和BEYOND研究的结果均显示，在紫杉醇联合卡铂方案一线化疗的基础上，联合贝伐珠单抗化疗之后再用贝伐珠单抗进行维持治疗，能显著延长晚期非鳞NSCLC的OS和PFS。AVAPERL研究结果显示，培美曲塞联合顺铂和贝伐珠单抗化疗4个周期后用培美曲塞联合贝伐珠单抗两药维持较贝伐珠单抗单药维持更能明显延长PFS。

　　2015年7月9日CFDA批准贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞癌NSCLC患者的一线治疗。