皮肤血管瘤的治疗现状与进展

　　血管瘤是婴幼儿的良性肿瘤,多在出生时或出生后1个月内出现,好发于头部及四肢体表浅部[2],亦可见于粘膜、肌肉,骨骼,甚至颅内等特殊部位。血管瘤是胚胎期血管形成过程中出现的一种先天发育不良，属错构瘤性质，具有肿瘤和畸形的双重特性。

　　可生长于身体任何部位，以头颈部最为常见，约占60％，其次为四肢、躯干。新生儿患病率为3％ ～8％,至1岁时可高达10％ ～12％,可多发[3~5]。血管瘤的种类很多,根据传统的临床分类法,将血管瘤分为鲜红斑痣、草莓状血管瘤、海绵状血管瘤及混合血管瘤。

　　由于血管瘤的具体发病机制不清、临床表现不同,而且不同类型的血管瘤病理演变过程均有很大的不同,故给临床上的治疗带来了很大的困难。Williams等[6]认为,此病会给患者及其家属造成较大的社会心理创伤,因此早期治疗非常重要。随着人们对生存质量要求的提高,增殖性血管瘤的治疗已经逐渐从传统的治疗模式向美容模式转变。目前临床上血管瘤的治疗常根据不同年龄、类型、时期及面积大小来选择不同的治疗方法。现将治疗血管瘤的方法综述如下。

　　1、目前治疗状况

　　1.1冷冻治疗

　　冷冻治疗血管瘤是一种诱发破坏性不可逆的组织反应,适用于毛细血管瘤。常用的冷冻剂有二氧化碳雪(干冰)、高压氧冷冻器、氯乙烷、液氮等。方法是将冷冻剂置于血管瘤上5～10 s(液氮冷冻以不超过60 s为宜),婴幼儿冷冻时间减半,冷冻1～2次即可。一般在小儿出生后2周内做干冰冷冻效果更为理想,可减少瘢痕形成。缺点是:易致表皮溃破,引起感染,治疗后常有皮肤瘢痕和色泽改变。在冷冻时应注意患者的年龄、瘤体类型、大小、部位及深浅等,操作应熟练,冷冻剂量适中,术后注意抗感染,局部护理,治疗效果令人满意[9]。但由于冷冻治疗原理的非特异性,故不予大力提倡,尤其是累及深部组织的血管瘤。

　　1.2平阳霉素

　　自1977年Yura[10]等用博来霉素局部注射治疗淋巴管瘤取得成功后,国内就开始采用与博来霉素主要成份A5相同的平阳霉素治疗血管瘤[11~13]均取得了较好的疗效。平阳霉素的作用原理是:利用平阳霉素能与DNA发生特异性结合,引起NDA断裂,干扰肿瘤细胞分裂、增殖,平阳霉素进入瘤体后易于积聚,高浓度的药物可促使血管内皮细胞萎缩坏死,瘤体得以退化和消失,从而达到治疗血管瘤的目的。主要适用于海绵状血管瘤及混合型血管瘤。

　　郝新河用平阳霉素治疗颌面部各型血管瘤58例,海绵状血管瘤有效率为95. 23％,草莓状血管瘤为83. 32％。主要副作用是出现皮疹、发热、过敏反应等,对此寿柏泉等认为,注射PYM前肌肉注射地塞米松有一定防治作用。

　　以下情况采用PYM局部注射血管瘤较好:

　　⑴对激素不敏感,不适宜用激光、冷冻、手术等方法者;

　　⑵病灶在重要的神经、血管周围,有较严重的手术并发症或手术有较大危险者;

　　⑶不能手术摘除的巨大血管瘤。PYM无免疫抑制作用,几乎不抑制骨髓造血功能,故适用于婴幼儿血管瘤的治疗,其最大量也不要超过成人总量(240 mg)的1/6。此法治疗血管瘤简便,疗效确切;如注射得当,瘤体逐渐萎缩,不发生坏死,可不留瘢痕,外形满意,较符合医学美容要求。

　　1.3激素治疗

　　治疗机理，实验研究发现，生长迅速的毛细血管瘤含有较高的雌二醇受体，此受体可促进血管瘤的形成和发展，皮质类固醇激素可与血管瘤内雌二醇受体竟争性结合，从而抑制血管瘤增生，另外类固醇激素可使毛细血管前括约肌收缩，增加血管对血液中活性胺的敏感性，抑制新生血管的增生速度和范围。俞松等通过研究发现外源性糖皮质激素(曲安缩松)可能是通过糖皮质激素受体介导,抑制血管内皮细胞生长因子分泌,阻碍血管内皮细胞增殖,促进血管瘤的消退。

　　对于下列情况可以考虑应用激素治疗:

　　①1岁以内增殖期血管瘤;

　　②位于功能部位或有较严重并发症的血管瘤;

　　③面部血管瘤影响患者容貌;

　　④多发性、难治性及危重儿童血管瘤。常用的用药方法有全身给药和局部注射给药,对于全身用药的剂量和时间,Mulliken主张用泼尼松治疗小儿血管瘤时可按2～3mg/kg・d给药,连续两周,如果瘤体有反应(生长减慢、瘤体颜色变浅、瘤体变软等),则在其后2～4周逐渐减少激素用量至维持量,小儿满1岁前停药。

　　国内学者认为,泼尼松治疗血管瘤可按1mg/kg/天计算,隔日晨顿服,共8周,以后每周减量一半, 1疗程结束后,隔2～3周开始下1个疗程治疗。如长期应用激素治疗血管瘤会产生诸如感染、肥厚梗阻性心肌病等较严重并发症。因此,用药期间应注意观察激素的副作用。对于局部注射给药,要视瘤体的大小而定。赵平萍等[19]用口服泼尼松治疗婴幼儿血管瘤,有效率达80 ％。这种大剂量全身用药在部分患者可能出现满月脸、食欲增进、兴奋、多尿及多毛等副反应。O'Keefe等[20]认为,局部注射激素治疗血管瘤在一定程度上比较满意,但单用糖皮质激素治疗血管瘤,用药剂量较大,副反应较多,因此,临床上常采用联合用药治疗[21]。

　　1.4手术治疗方法

　　血管瘤的手术切除，至今仍有争议，多数人认为，皮损面积不大，比较局限，又不在身体暴露部位，可采用手术切除。而手术减少出血，避免复发，警惕癍痕，有损美容都是至关重要的问题。手术应尽可能切除病灶,以免复发,切除病灶后的创面应以能拉拢缝合,且不引起局部器官移位及功能障碍为宜。对于创面较大的头面部、手部及其它重要部位的创面可行全厚皮或中厚皮移植、修复。由于其严重的副作用,如皮肤颜色及皮纹不一致、皮片坏死、萎缩,瘢痕形成等,其严重影响患者的美容,而且较多数血管瘤难以切除干净,复发率较高[22],故目前已较少应用。

　　1.5　生物因子治疗

　　主要有干扰素α-2a,在1989年由White提出,其主要适用于重症血管瘤的治疗,如

　　①Kasabach―Merritt综合症;

　　②生长在四肢有截肢危险并经皮质类固醇治疗无效的重症幼儿血管瘤患者;

　　③占位性病变并侵犯主要脏器通道而危及生命者。其主要的作用机理有抗病毒,抗细胞增殖,抑制血管生成以及调节机体免疫应答等作用。临床上将其用于治疗重症血管瘤已取得了较好的疗效。其常用的方法是将干扰素α-2a,经皮下注射给药,准确的治疗剂量尚无定论,由于也有较为严重的副作用,如:用药后高热期间会出现癫痫发作,甚至痉挛性双瘫,视网膜棉絮状渗出点等,所以在临床上的应用受到了很大的限制。

　　1.6联合治疗方法

　　对于复杂和范围较大的血管瘤,宜采用多种疗效肯定的治疗方法联合治疗,可协同增效、缩短疗程或减轻某些药物的副作用。如张波[25]等用平阳霉素、地塞米松联合治疗复杂性血管瘤126例,结果注射毛细血管瘤及混合性血管瘤有效率100％,海绵状血管瘤有效率89. 7％,蔓状血管瘤25. 0％。徐高峰[26]等用平阳霉素碘油乳剂联合地塞米松治疗体表海绵状血管瘤11例,治疗后3个月复查,显效4例,有效7例; 6个月复查,显效5例,有效6例,未见无效,总有效率100％,无皮肤坏死及远处异位栓塞等并发症。黄新天[27]等用手术联合Nd:YAG激光治疗弥漫性海绵状血管瘤87例,随访1～63个月,经临床及影像学检查评估,达显效者71例(81. 6％ ),有效者16例(18. 4％ ),总有效率为100％。

　　1.7激光治疗

　　自1981年Apfelberg将氩离子激光用于增生期浅表皮肤血管瘤的治疗以来,近年应用480～630 nm波长的激光治疗浅表的血管性疾病已较为普及。目前,脉冲染料激光已代替氩激光作为选择性光热作用的首选治疗。David等[28]和Michel[29]都认为,脉冲染料激光对并发有溃疡、出血的血管瘤有良好的效果。由于在此波长范围内的可见光有效穿透深度小于1.5 mm,不足以损伤大多数血管瘤的全层组织,因此仅适用于表浅、面积较小且生长缓慢或已停止增生的部分血管瘤,并以不致形成任何瘢痕及永久性色素改变为前提。Pham[30]提出,在Nd∶YAG激光治疗血管瘤前后应用冷敷处理效果较好。Yang等[31]提出,外科和激光综合治疗可以提高血管瘤的疗效。

　　1.8铜针治疗

　　将长约5cm，直径1.0～2.5mm的铜针刺入瘤体内并妥善固定，针距1～2cm，根据瘤体大小，确定置入铜针数目。留针7～9日。其作用机制为铜针刺入血管瘤体内，使血管内皮肿胀、破溃，形成血栓，血管外大量纤维组织长入血栓内，血管壁消失，从而使瘤体纤维化、萎缩，从而达到血管瘤治愈的效果。但治疗后可能形成瘢痕,限制了其广泛应用的前景。

　　1.9放射性核素治疗

　　一般采用32P敷贴或32P瘤体内注射及90Sr敷贴治疗。其作用机制为放射性同位素作用在血管瘤处，引起微血管萎缩、闭塞等退行性改变，从而达到治疗目的。不良反应较轻，少数病人于敷贴后局部皮色变深，个别发生放射性皮炎，极个别病人由于药量过大，局部皮肤色素脱失、萎缩，小儿易引起造血系统改变。张元等[32]报道,90Sr贴敷是治疗体表血管瘤的较好方法,其疗效因血管瘤类型、瘤体大小和个体的不同有很大差异,治疗效果取决于照射剂量和时间的合理选择。

　　发生在头面部、躯干及肢体部位较浅表菲薄的毛细血管瘤,一般选择32P贴敷疗法。贴敷剂量根据部位、病损程度而定。在不适当的治疗中可导致慢性放射性皮炎或溃疡、皮肤色素改变等后果。另有学者认为,对于影响视力、呼吸和进食等重要部位的增生期血管瘤,预期短期内使用激素难以奏效时,仍可选择放射治疗。操作中应注意小剂量、短疗程,治疗区域以不超过血管瘤的范围为宜。

　　2、治疗进展

　　近期实验表明，毛细血管瘤在增生期有明显内皮细胞增生，而海绵状和蔓状血管瘤则无内皮细胞增生。前者属真性血管瘤，而后者属血管畸形，实质上是两种不同的疾病，所以二者在治疗上应当是不同的，前者的治疗应以抑制内皮细胞增生为主，而后者则以手术切除为主。

　　抑制内皮细胞增生的治疗方法，目前正广泛应用于恶性肿瘤的治疗中。因真性血管瘤和恶性肿瘤在病理上有相似之处，二者都伴有明显的内皮细胞增生，故可将此法用于治疗真性血管瘤。目前抑制内皮细胞增生主要有三条途径，一是对抗血管生成生长因子，二是增加血管生成抑制因子，三是应用抑制血管生成的化学药物。

　　2.1血管生成生长因子

　　血管内皮生长因子(VEGF) [33] VEGF是1989年FeI-rara从牛垂体滤泡星状细胞体外培养液中首先纯化出来，命名为vasoendothelial growth factor(VEGF)。目前己知VEGF能特异作用于内皮细胞，也是作用最强的血管通透剂，能引起血管渗透性增加，促使纤维蛋白沉积于细胞外基质，促进新生血管形成。近年来已确认VEGF是肿瘤组织血管生成的主要调节因子。成纤维细胞生长因子(FGF) FGF主要有酸性成纤维细胞生长因子(aFG功和碱性成纤维细胞生长因子((bFGF)两种，其中以bFGF与血管生成关系较为密切。

　　它们在正常生理条件下，参与了对细胞生长，分化，胚胎发育和血管生长的调节。肿瘤坏死因子-a(TNF-a)是一种单核巨噬细胞源性的多功能因子。它既可作为血管生成生长因子，也可作为血管生成抑制因子。低剂量时诱发血管生成，但高剂量时则抑制生长。

　　另外，TNF-a还能调节其它血管生成生长因子的表达，能增加IL-8, VEGF, bFGF这3种血管生成生长因子在基质细胞、肿瘤细胞中的含量，从而促进了新生血管的形成。转化生长因子-β(TGF-β) [34]由巨噬细胞和活化血小板产生，对巨噬细胞起趋化作用，由此具有间接的血管生成促进作用。但其作用与剂量有关，即低浓度时具刺激作用，高浓度时起抑制作用，缺乏时则使血管完整性不良和再塑性降低。

　　其他白细胞介素-8(IL-8)己被证实有诱导肿瘤血管生成和肿瘤细胞运动转移的能力。细胞粘附分子与血管生成密切相关。血小板衍生内皮细胞生长因子(PD-ECGF)是内皮细胞的分裂素，但不是典型的生长因子，能促进内皮细胞迁移和分化。内毒素则具有激发VEGF,bFGF, TGF-p、IL-1, IL-6生成的作用而参与血管生成的过程。

　　2.2血管生成抑制因子

　　血管抑素((angiostatin)是纤溶酶原的一个特异片段，相对分子量3.8x104，是第1个肿瘤源性的肿瘤血管生成抑制因子，能抑制远离肿瘤的下游位点的血管生成，保持原位癌的休眠状态，阻止转移灶的生长和血管化。 内皮抑素(endostatin)是XV1Q型胶原的C端，相对分子量2.0x104，是第2个被发现的肿瘤源性的血管生成抑制因子，是高活性的内皮细胞特异抑制剂，能引起内皮细胞的凋亡，显著降低bcl-2和bcl-XL抗凋亡蛋白。血小板因子-4(PF-4)作为天然有效的血管生成抑制因子，主要通过阻断bFGF和VEGF与其受体的结合，抑制内皮细胞增殖。

　　其他白细胞介素-12(IL-12)作为一种细胞因子，通过诱导IFN-V的活性，促使内源血管生成抑制因子干扰素诱导蛋白一10(IP-10)产生。肿瘤坏死因子-a(TNF-a)及转化生长因子-p(TGF-p)在高浓度时对血管生成起抑制作用。纤连蛋白和催乳素通过体外实验证实，包含有抑制内皮细胞增殖的抑制因子，这些前体大分子通过多种蛋白水解酶的作用而转变为肿瘤血管抑制因子。

　　2.3抑制血管生成的化学药物

　　其作用是间接的，仅能影响调节肿瘤血管生成的微环境，并且效果变异很大。如苏拉明抑制bFGF与受体的结合，干扰素(IFN-a)干扰内皮细胞迁移，NP470(AGM-1470)降低内皮细胞增殖，三苯氧胺抑制VEGF介导的内皮细胞增殖和迁移等等。抑制血管生成生长因子，可用其抗体或阻断其与受体的结合;增加血管生成抑制因子，可给予外源性补充;化学药物因副作用较大，应谨慎用药。在这其中，血管抑素、内皮抑素和抗人VEGF单克隆抗体，具有毒副作用小、特异性强等优点，有着广泛的应用前景。

　　总之，真性血管瘤和血管畸形实质上是两种不同的疾病，治疗上应当有所区别。由于血管瘤的分类,发病机制及各自的病理不同,故在临床上的治疗方法均有所区别,一些血管瘤可以单独用一种方法就可以治愈,而有些则需要几种方法联合使用才能取得较为满意的结果,所以我们对待血管瘤患者,要认真诊断、分类,采取最佳的治疗方法。

　　目前,有许多学者试图通过选择性地抑制生长因子的作用以达到治疗肿瘤的目的,通过多种途径抑制生长因子合成与分泌,或阻止生长因子与其受体结合并联合PDT治疗,从而抑制血管瘤增生形成。胡琼华等[36]认为,将来的治疗方向应该依赖于血管发生和血管形成的分子机制的研究,并针对其致病基因进行治疗。

　　3、问题与前景

　　皮肤血管瘤是婴幼儿最常见的先天性皮肤血管病变。皮肤血管瘤多见于皮肤和皮下组织。理想治疗方法应是既能及时抑制肿瘤生长，促其短期消退，又能保持正常外观和生理功能，不干扰机体正常的生理代谢过程。而目前治疗该病的方法很多，各有利弊。虽然血管瘤的治疗方法较多,但治疗皮肤血管瘤的目的在于控制生长、促进消退,并且是在充分考虑美容效果的前提下达到这一目的。

　　因此,早期对血管瘤进行治疗是有必要的,一些血管瘤早期治疗能取得很好的效果。然而应该认识到,对于深部血管瘤如海绵状血管瘤,必须联合多种方法综合治疗。到目前为止,仍没有一种非常理想的治疗血管瘤的设备,只是相对而言,根据血管瘤的不同类型及病变大小采用综合性治疗比以往有更好的治疗效果。将来的治疗方向应该依赖于血管发生和血管形成的分子机制的研究,并针对其致病基因进行治疗。