多原发恶性肿瘤(Multiple primary malignant neoplasms MPMNs) 是指同一个患者同时或先后发生两个或两个以上的原发恶性肿瘤。本文报道我科多发性骨髓瘤合并黑色素瘤及肺癌的多原发恶性肿瘤患者一例。
　　1、临床资料
　　患者，女性，71岁。患者2003．6 右下腹部因黑色素沉着，手术切除，病理：黑色素瘤，术后给予干扰素治疗，2004，4停用干扰素进行复查，血常规发现淋巴细胞比例升高，在50－65％之间， 白细胞总数波动在7－11×109/L，淋巴细胞绝对值多次大于5×109/L，血色素、血小板正常，淋巴结不大, 骨扫描未见异常，门诊随诊。2004.10复查血常规：WBC 10.6×109/L，淋巴细胞64％,血色素、血小板正常。外周血免疫分型异常淋巴细胞群占19.17％，CD19、CD5双阳性，同时表达CD23、 CD20、CD22，符合慢性淋巴细胞白血病表型，但因异常淋巴细胞绝对值小于5×109/L，诊断：单克隆B淋巴细胞增多症。查体：浅表淋巴结不大，心肺无异常，肝脾不大，骨骼无压痛。ESR 、 CRP正常 ，IgG升高 19.8g/L ，IgA和IgM 降低 ,胸部CT：右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影，未见肿大淋巴结。腹部、盆腔CT均未见肿大淋巴结。骨髓形态大致正常。临床观察。
　　2006出现轻度贫血，血色素100g/L左右，MCV稍大，白细胞、血小板正常，门诊试用维生素B12、叶酸治疗，效果不明显，血色素维持在100g/L左右。2007.6血色素下降至83g/L，白细胞、血小板正常，淋巴细胞 57.8％, ESR 87 mm/h , IgG 上升至38g/L， IgA 0.25g/L，IgM 0.4g/L ,血生化： TP 95g/L,ALB39g/L, Ca2.83mmol/L，免疫固定电泳：见到单克隆M带，M成份为IgG-λ。骨髓形态：骨髓瘤细胞32.5％ ，可见双核、多核浆细胞。胸椎、腰椎、头颅、骨盆X线检查未见骨质破坏。胸部CT：右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影，未见肿大淋巴结。腹部和盆腔CT未见异常。外周血免疫分型仍可见到异常淋巴细胞群占17％,免疫表型与2004.10相同。诊断：多发性骨髓瘤IgG型 IIIA，先后给予DT方案（沙利度胺联合地塞米松）治疗4程、MP方案（马法兰联合强的松）9程，2009.4胸部CT:原右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影此次范围增大，其内出现结节及致密影，考虑肺癌可能，因骨髓瘤有进展，暂未行胸部结节穿刺活检，给予 VAD化疗一程，效果不佳，2009.5 给予万坷联合地塞米松 4程，期间于2009.6复查胸部CT: 右肺上叶后段结节和磨玻璃影，与前大致相似，右上肺和双下肺后基底段新出现磨玻璃影。继续随诊。2009.7.28评价骨髓瘤VGPR，沙利度胺维持。2010.5患者出现喘憋，胸水病理：肺腺癌，肿瘤标记物Ca125、Ca153、Ca199明显升高， 胸部CT:右侧大量胸腔积液，右肺中、下叶压迫形肺不张，纵隔、右肺门淋巴结肿大，左肺多发结节影及微结节影。诊断：肺癌。开始易瑞沙治疗。2011年1月患者死亡。
　　2、讨论
　　近年来随着临床诊断及治疗技术的发展和人类寿命的延长,有关MPMNs 的报道逐渐增多。其诊断标准多采用Warren′s诊断标准：(1)每个肿瘤都必须是恶性的；(2)每个肿瘤必须有其独特的病理形态；(3)每个肿瘤必须是发生在不同的部位，互不延续，并能排除为转移性或复发性的可能。两癌发病间隔时间小于6个月者称为同时性MPC，超过6个月者称为异时性MPC。多原发恶性肿瘤的检出率国外文献报道为1.6％～10.7％，国内为0.35％～3.2％。赵成锋等报道了三个以上的MPMNs发病率，三、四、五种多原发癌的发病率分别为0.078 ％、0.009 ％、0.001 ％。Johsns报告，1977年对1万人调查表明多原发癌好年龄50～70岁，随着年龄的增长多原发癌发病率逐渐增多。多原发癌的好发部位因地、因国而异，日本以消化、呼吸、泌尿生殖系统多原发癌多见，欧美、中国则以生殖系统、乳腺、呼吸系统、消化系统多见。文献报道,第二次恶性肿瘤发病与第一恶性肿瘤的间隔时间多在1～3 年内,平均5～7 年,且间隔时间越短,预后也越差。　MPMNs 的发病机制目前尚不清楚,多数学者认为与宿主的易感性、机体的免疫缺陷、理化环境因素、放化疗、吸烟、不良的生活方式等方面有关。本例患者2003.6诊断第一原发癌黑色素瘤，手术切除后给干扰素治疗，未使用过致畸及致突变药物，于2004.4出现淋巴细胞增多血液科随诊，半年后全面评估根据免疫表型诊断单克隆B淋巴细胞增多症，同时发现患者免疫球蛋白IgG 升高，IgA 和IgM降低，但未发现终末器官损害及浆细胞增高，而且同期胸部CT右肺上叶后段胸膜下不规则磨玻璃影，性质待定，继续随诊。2007.6浆细胞达到32％，出现单克隆M蛋白，IgG定量达38g/L，伴贫血，符合多发性骨髓瘤诊断标准，第二原发癌确诊。2009.4胸部CT提示患者有肺癌可能，2010.5通过胸水病理确诊肺腺癌，第三原发癌确诊。虽然多发性骨髓瘤和肺癌确诊时间间隔3年，但在发现淋巴细胞增高时即有免疫球蛋白异常及肺部不规则磨玻璃影，起病时间有可能接近。而且该患者除了确诊的三种恶性肿瘤外，还存在克隆性B淋巴细胞增多症，该病有可能发展为慢性淋巴细胞白血病，因此患者还存在发生第四恶性肿瘤的倾向性。在多原发恶性肿瘤中消化道肿瘤较常见，其中又以胃癌、结肠癌居多，鼻咽癌、肺癌、皮肤恶性肿瘤及前列腺癌也较易发生，本例患者出现的肺癌、皮肤黑色素瘤都是多原发恶性肿瘤中出现频率较高的恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤患者合并肺癌和黑色素瘤非常罕见，提高对多原发恶性肿瘤的认识及警惕,有可能会使患者早期诊断,从而提高疗效。目前MPMNs的治疗原则应采取与单发肿瘤相同的原则,即根据肿瘤累及的器官、临床分期及细胞学类型等,在患者一般状况条件允许的情况下,适宜手术的尽量手术切除原发病灶,不宜手术的要尽量采用放疗或化疗等治疗手段,尽可能较少肿瘤负荷。 MPMNs患者的预后也各有不同,主要与治疗的彻底性、早期诊断、病变部位、肿瘤的间隔时间、定期复查及患者的一般状况等因素有关。