晚期实体肿瘤存在不当化疗的问题。一方面是因为肿瘤的发生和转归是一个多因素、多基因参与的复杂过程，人类对肿瘤的基因组学和蛋白质组学的认识还很不全面，个体化治疗在临床难以实现，导致很多患者徒然经历无效的化疗;另一方面是临床为了追求近期疗效的提高和远期生存的延长，持续过度化疗的现象普遍存在。现就大肠癌姑息化疗的临床现状作一分析。

　　就象其他肿瘤一样，晚期大肠癌因为生存期短，临床常常是“肿瘤不息，化疗不止”。实践证明，联合化疗虽然能提高晚期大肠癌的近期疗效，但是对远期生存的延长却很有限。肿瘤化疗历来主张“效不更方”。只有到肿瘤进展，才是停止或更改治疗的指征。其实，一个化疗方案的疗效，往往在2-3个周期时最为明显，后续的化疗，多数只能起到巩固已取得的疗效，以期达到延长肿瘤进展时间(TTP)、无进展生存期(PFS)和生存期(OS)的作用。

　　临床为了追求这些评价生存的时间指标的延长，即使化疗获益的患者，大部分的缓解时间都是在遭受周而复始的化疗中度过的。期间常常因为毒副反应而不得不推迟化疗或减少药物剂量，同时还需要对症和支持治疗，生活质量极差。那么，对于化疗后无进展的肿瘤，治疗期限应该多长才更为合适，医生对此问题的认识还存在很大的分歧。英国曾经对190名医生的调查结果表明，30％的医生在晚期大肠癌化疗有效的3个月后会停用化疗;50％的医生在化疗有效的6个月后会停用化疗;其余20％的医生则会选择不定期的做化疗。

　　目前，肿瘤学界已经逐步认识到，在追求延长生存期的同时还应该考虑患者的生活质量。如果以化疗的严重毒副作用和患者长期较差的生活质量，来换取生存期的有限延长是不合适的;但为了避免或减轻毒副作用，保证生活质量，而牺牲较长生存期的做法也是不明智的。因此，在追求疗效和生存获益的同时，兼顾患者的生活质量是当今大肠癌内科治疗的共识。很多针对其他类型肿瘤的临床研究已经表明，缩短治疗期限会缩短肿瘤的进展时间，但对生存期却影响不大。

　　最近，几个试验探索了Stop and Go 的化疗模式，即联合化疗几个周期后，停用原方案，以单药维持几个周期或间歇几个周期不治疗，然后再重复原方案化疗的模式。OPTIMOX1 试验就证明[3]，晚期大肠癌行FOLFOX7 方案化疗6个周期后，停用草酸铂，仅以LV5FU2方案维持12个周期，结果取得了与FOLFOX4连续化疗，直至肿瘤进展相同的近期疗效、PFS和生存期。

　　并且，也达到了此研究的初衷目的，即单药维持组因为停用草酸铂12个周期，使3、4度神经毒性反应明显降低。需要指出的是，这个研究的连续化疗组采用的是FOLFOX4方案，而维持治疗组则是FOLFOX7 方案化疗6个周期，这样维持治疗组中草酸铂的剂量强度比连续治疗组高出37％，可能弥补了维持治疗阶段因停用草酸铂而导致的效应损失。

　　但是，经比较两个组的一线联合化疗的疗效相当，说明FOLFOX7 方案中草酸铂的剂量强度的提高对生存的影响不大。另外，两个组的5FU/LV的给药方案也不相同，可能维持治疗组中以简化的LV5FU2(sLV5FU2)作维持治疗对临床疗效的作用较大，以往的研究也发现这种sLV5FU2方案对PFS的延长更为明显。

　　由于联合化疗后以5FU/LV单药维持治疗同样能够获益，为了进一步降低化疗的毒性，提高生活质量，在以单药维持治疗模式的基础上，尝试间歇化疗的模式，即联合化疗几个周期后，停止化疗，间歇几个周期后再重复原来的化疗方案。虽然缩短化疗期限可能导致TTP的缩短，但是一些研究认为，在肿瘤进展后再次以相同方案的治疗同样能使患者获益。

　　Maughan等最早将单药化疗12周获得稳定或有效的大肠癌患者随机分为两个组，一组是间歇组，即终止化疗，直至肿瘤进展后再做相同方案的化疗;另一个组则是连续组，即连续化疗直至肿瘤进展。结果间歇组患者的毒副反应和严重不良事件(SAE)比连续组明显减少，但两个组的生存期却无显著差异。

　　尽管这个研究是针对单药方案的研究，没有过多考虑化疗累积毒性的问题，但是，如果将这种Stop and Go的治疗理念拓展到CPT-11、草酸铂为主的联合方案，研究的意义就更大了。因为费用高、毒性大、获益少是制约这些联合方案连续进行的主要因素。

　　OPTIMOX2试验结果表明[4]，与联合化疗后的单药维持治疗相比，间歇化疗组患者的中位PFS虽然明显更短(28周vs 32周，P=0.01)，但是，如果按中位疾病控制期(DDC, Duration of disease control)来计算，即联合方案一线化疗无进展的PFS加上二线再次化疗的PFS，两个组之间无显著差异(36周vs 41周，P=0.17)。

　　可以推断，间歇治疗因为间歇期无治疗，虽然可能导致肿瘤更快进展，PFS更短，但是进展后的再次治疗，又可能弥补前面的无治疗的间歇对生存期的影响，同时，因为间歇期无治疗，患者的生活质量较好，对于肿瘤进展时间的缩短也是一个补偿。Harris等推想，间歇治疗可能推迟了耐药克隆的出现，从而有利于对肿瘤的长期控制。

　　另一个试验以FOLFIRI方案化疗两个月(4个周期)、间歇两个月(4个周期)的方式，与FOLFIRI方案连续化疗直至肿瘤进展进行比较，结果无论是PFS还是OS两组均无显著差异，进一步说明这种间歇化疗的模式，不但使患者的生活质量得到改善，而且也降低了费用。

　　在比较Stop and Go和连续化疗两种治疗模式的疗效时，以时间相关的研究终点作为评价指标较为合适。DDC又是衡量两种治疗方案对肿瘤控制较为合理的指标，因为PFS只能反映某一个治疗方案连续治疗的疗效，不适合作为更改治疗方案后的维持治疗或间歇治疗后几个治疗阶段疗效的总体评价;而OS则受后续治疗手段的影响大，难以反映某个方案的疗效。所以，对于多模式、分阶段的治疗，DDC是较为合适的疗效评价指标。

　　DDC与PFS的关系有三种情况：第一种是在维持治疗期或间歇期后肿瘤进展，如果再次使用联合方案后肿瘤获PR 或SD，则DDC等于PFS加上第二次联合治疗的PFS(图1A);第二种是在维持治疗期或间歇期后肿瘤进展，再次使用联合方案后肿瘤获PD，则DDC等于PFS(图1B);第三种是在维持治疗期或间歇期后肿瘤无进展(PR 或SD)，再次使用联合方案后，肿瘤获PD，则DDC等于PFS(图1C)。

　　多数晚期肿瘤经过多周期持续的化疗后，最终都将因产生抗药性而失败，或因出现不能耐受的毒副反应而提前停药。将来的维持治疗，将会更多关注非细胞毒药物如信号转导抑制剂、反义药物以及免疫调节剂等的作用。因为这些非细胞毒药物，虽然短期内诱导肿瘤退缩的作用不大，但能抑制肿瘤细胞的生长，对延缓肿瘤的进展时间和患者的生存可能有益，并且毒副作用较小。我们的基础研究证实，EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制剂IRESSA能在一个相当的时间段内维持化疗药物在大肠癌细胞内的浓度，能抑制化疗(如草酸铂，CPT-11等)诱导的DNA的损伤修复。

　　所以，如果在化疗起效后序贯给予IRESSA，这样的方案理论上是合理的，对肿瘤生长时间的延长可能也是有益的。为此，我们在临床进行了晚期肺癌患者化疗获得PR或MR后，停止化疗，序贯应用IRESSA治疗的临床II期试验。结果33例可评价疗效和毒副作用的患者的有效率为24.2％，疾病控制率达93.9％，并有1例化疗为PR患者，在后续的IRESSA治疗中，疗效达到了CR。中位TTP为6.5个月，中位OS为8.5个月，1年生存率为36.4％。IRESSA治疗的毒副作用多数较轻，且可逆，初步证明IRESSA不仅能巩固绝大多数患者的化疗疗效，而且使近1/4患者的疗效得到提高。

　　与常规化疗有效后连续化疗相比，停止化疗序贯应用IRESSA治疗能使多数患者的化疗疗效得到维持，使化疗的有效期得以延长，又能避免化疗的毒性。虽然肺癌和大肠癌的生物学特性不同，但是，开展针对大肠癌的分子靶向药物的维持治疗无疑将是一个手段。国外在OPTIMOX1 和OPTIMOX2 试验的基础上，最近已经启动OPTIMOX3的试验，该试验就是以靶向VEGF的单抗Bevacizumab和/或靶向EGFR酪氨酸激酶的Erlotinib作为联合治疗获益后的维持治疗，我们将密切关注该研究的结果。

　　最近，Grothey A等[9]对11个三期临床试验的数据分析显示，晚期大肠癌曾接受过氟脲嘧啶类药物、CPT-11和草酸铂等三类药物治疗的患者，比仅接受过其中一类或两类药物患者的OS明显延长(P=0.0001)，并且，是否三类药物都曾使用比一线选择哪个化疗方案(以CPT-11为主还是以草酸铂为主方案)对OS的影响更大。

　　GERCOR的随机临床试验证实，Folfiri序贯Folfox6或者Folfox6序贯Folfiri方案具有相似的疗效和生存。提示晚期大肠癌的治疗，可能更多的不是关心一线、二线选择什么方案，重要的是要根据患者的个体情况，合理安排三类化疗药物和分子靶向药物的治疗，分阶段、有序地进行联合治疗、维持治疗或间歇治疗。

　　总之，晚期大肠癌的传统化疗原则正开始受到动摇。为了提高生活质量，应该关注适度化疗的问题，尤其是对于化疗已经获益的晚期大肠癌患者，应避免过度化疗。因此，无论是从药物经济学还是从医疗伦理学的角度，探索在联合化疗获益后5Fu类单药、或分子靶向药物的维持治疗，甚至探索在联合化疗获益后停止治疗的间歇化疗，以及联合化疗的期限、维持或间歇治疗的长短，都将是今后大肠癌临床研究的课题。