第三节 腹膜后肿瘤的生物治疗北京大学国际医院腹膜后肿瘤中心罗成华

腹膜后肿瘤生物治疗中，以CD117为靶向的恶性间质瘤的治疗，是目前最有前景、最有代表性的生物治疗方法。格列卫的问世使得肿瘤治疗进入了分子靶向的时代，建立了未来药物治疗的一种发展模式，具有划时代的重大意义。应用格列卫治疗腹膜后恶性间质瘤近两年已成为国内外学者关注的焦点及热点。自从应用该药物以来，已产生难以置信的疗效。目前格列卫已被公认为治疗腹膜后恶性间质瘤的有效药物。

格列卫(Gleevec or Glivec)系商品名，其通用名为甲磺酸伊马替尼(Imatinib)，代号为STI571，化学名为：4-[(4-甲基-4-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-{[4-(吡啶)-2-嘧啶]氨基}苯基]-苯胺甲磺酸盐，属于2-苯氨基嘧啶的衍生物，分子式为C29H31N70CH4SO3，分子量为589.7。

格列卫最初是针对慢性粒细胞白血病(CML)的分子起因而设计的，是第一个用于临床治疗恶性肿瘤的细胞信号传导抑制剂。格列卫被用于治疗恶性间质瘤首先见于2001年Joensu等的报道。其实早在1988年，人们就开始了酪氨酸激酶抑制剂的合成，当时有学者已经注意到BCR-ABL蛋白激酶的持续激活在CML的发病中起重要做用。在Druker的提议下，瑞士汽巴-嘉基药厂的一个研究小组开始寻找BCR-ABL蛋白激酶的小分子化合物。通过筛选，确定了2-苯氨基嘧啶为先导化合物，通过构效关系分析，以酪氨酸激酶的ATP位点为基础设计合成了CGP5714B，也就是STI571。并首先证明该药是PDGFR酪氨酸激酶的抑制剂，后来证明能特异性抑制BCR-ABL酪氨酸蛋白激酶的活性。

研究发现，格列卫通过与ATP竞争性结合酪氨酸激酶催化部位的核苷酸结合位点，使得激酶不能发挥催化活性，底物的酪氨酸残基不能被磷酸化，使其不能与下游的效应分子进一步做用，从而导致细胞增殖受抑，诱导细胞凋亡。

1992年汽巴-嘉基药厂实验室合成格列卫，1994年9月车间合成，1997年11月首次用于人体研究。1998年7月、1999年12月和2000年6月先后进行了格列卫治疗CML的I、II和III期临床试验。2001年5月10日被美国FDA批准用于治疗CML，2002年2月1日被FDA批准增加胃肠道及腹膜后恶性间质瘤适应证。

格列卫的口服生物利用度为98%，95%与血浆蛋白结合，代谢产物为N-去甲基哌嗪衍生物。该药的清除半衰期为18h，活性产物半衰期为40h，1周内可以排泄81%，其中大便排出68%、小便13%，约25%为原药排出，其余为代谢产物。常见的副做用有轻度消化系统反应、肌痛、肌肉痉挛、眶周及下肢浮肿、水潴留及骨髓抑制，病人均可以耐受。剂量>600 mg/d时，副做用增加。

格列卫治疗有效的患者可能再次手术，用药后病情稳定就应继续服药。如果出现对格列卫耐药，则选择其它的传统治疗措施如减瘤手术、放疗、动脉栓塞化疗、腹腔化疗等。对于复发的腹膜后恶性间质瘤可以采用格列卫联合常规的治疗手段。格列卫只能控制而不能完全治愈腹膜后恶性间质瘤，这已是不争之事实。故有学者建议在使用最大剂量的格列卫治疗后，如果仍然有影像学可以检测到的病灶，应该采用切除手术或减瘤术。

在格列卫治疗中发现耐药问题日益突出，一般认为主要有两个方面的因素：①宿主通过肝脏P450酶对药物进行了化学修饰使其失效或减效。或者血浆中产生了急性反应蛋白的酸性糖蛋白，与格列卫结合，抑制了格列卫与酪氨酸ATP位点的结合。②酪氨酸ATP位点的突变，使其不能与格列卫结合。或者酪氨酸基因扩增，结果酪氨酸激酶产物增加，此时需要增加格列卫的用量。细胞内的多药耐药P-糖蛋白表达增加，结果药物泵出增加，降低了细胞内的格列卫做用浓度。在CML中，部分患者使用600mg/d，甚至用到800mg/d，确实可以增加疗效或使部分无效(耐药)的患者再度有效，但在腹膜后恶性间质瘤患者中，尚未做这样的尝试。

摘自北京大学国际医院普通外科部罗成华主任主编《腹膜后肿瘤》书

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