多发性硬化(MS)是一种免疫介导的中枢神经系统(CNS)炎性脱髓鞘性疾病。可能与遗传、环境、病毒感染等多种因素相关，MS病变主要累及CNS白质，表现为广泛髓鞘脱失同时伴随少突胶质细胞受损，部分可致神经轴突变性及神经细胞坏死。MS病变具有时间多发(DIT)和空间多发(DIS)的特点。常见症状包括：视神经功能障碍、复视、肢体感觉障碍、肢体运动障碍、共济失调、膀胱或直肠功能障碍等。
　　一、MS的临床分型
　　(一)MS的临床分型：
　　1、复发缓解型MS(relapsing remitting multiple sclerosis，RRMS)，疾病表现为明显的复发和缓解过程，每次发作后均基本恢复，不留或仅留下轻微后遗症。80％～85％MS患者最初为本类型。
　　2、继发进展型MS(secondary progressive multiple sclerosis，SPMS)，约50％的RRMS患者患病l0～15年后疾病不再有复发缓解，呈缓慢进行性加重过程。
　　3、原发进展型MS(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)，病程大于1年，疾病呈缓慢进行性加重，无缓解复发过程。约10％的MS患者表现为本类型。
　　4、进展复发型Ms(progressive relapsing multiple sclerosis，PRMS)，疾病最初呈缓慢进行性加重，病程中偶尔出现较明显的复发及部分缓解过程，约5％的Ms患者表现为本类型。
　　(二)MS的其他类型
　　1、良性型MS(benign MS)：MS)：少部分MS患者在发病15年内几乎不留任何神经系统残留症状及体征，日常生活和工作无明显影响。
　　2、恶性型MS(malignant MS)：或爆发型Ms(fulminant MS)，疾病呈爆发起病。短时间内迅速达到高峰，神经功能严重受损甚至死亡。
　　二、MS的诊断
　　(一)MS的诊断原则
　　以客观病史和临床体征为基本依据，应充分结合辅助检查特别是磁共振成像(MRI)特点，寻找病变的DIT及DIS证据，还需排除其他可能疾病。此外，除满足以上3项条件外，应尽可能寻找电生理、免疫学等辅助证据。最好应用I．5 T以上场强MRI进行影像诊断。推荐采用2010年McDonald MS诊断标准，其适合于典型发作MS的诊断，以往2001年及2005年诊断标准同样适用。
　　（二)MS的诊断标准
　　1、推荐使用2010年McDonaldMS诊断标准。
　　2、儿童MS：95％的儿童MS为RRMS，80％儿童MS与成人MS特点相似。其MRI相关DIS、DIT标准同样适用；但15％一20％儿童MS，尤其是小于11岁儿童MS，疾病首次发作类似于急性脑病或急性播散性脑脊髓炎（ADEM）过程，推荐对患儿进行动态MRI随访，当观察到新增病变或观察到2次临床非ADEM样发作方可诊断MS。
　　3、亚洲及拉丁美洲MS人群：对于视神经脊髓炎(NMO)及NMO谱系疾病(NMO spectrum disorders，NMOSDs)可能的人群，如脊髓受累超过3个椎体节段以上、颅内缺乏典型MS病变、严重视神经炎、合并多项自身免疫疾病或相关抗体阳性者，包括复发性长节段性横贯性脊髓炎、复发性视神经炎等疾病，MS应与其进行鉴别。建议进行水通道蛋白4(AQP4)抗体的检测，如结果阳性提示非MS可能。
　　(三)MS的鉴别诊断：
　　1、非特异炎性脱髓鞘病：NMO及NMOSDs、ADEM、脊髓炎、脱髓鞘假瘤等。
　　2、脑血管病：CADASIL、多发腔隙性脑梗死、烟雾病、血管畸形等。
　　3、感染性疾病：莱姆病、梅毒等螺旋体感染、脑囊虫、热带痉挛性截瘫、获得性免疫缺陷
　　综合征、Whipple病、进行性多灶性白质脑病等。
　　4、结缔组织病：系统性红斑狼疮、白塞病、干燥综合征、系统性血管炎、原发性中枢神经系统血管炎等。
　　5、肉芽肿性疾病：结节病、Wegener肉芽肿、淋巴瘤样肉芽肿等。
　　6、肿瘤类疾病：胶质瘤病、淋巴瘤等。
　　7、遗传代谢性疾病：肾上腺脑白质营养不良、异染性脑白质营养不良、线粒体脑肌病、维生素B12缺乏、叶酸缺乏等。
　　8、功能性疾病：神经症等
　　三、MS的治疗
　　MS应该在循证医学证据的基础上，结合患者的经济条件和意愿，进行早期、合理治疗。MS的治疗分为：(1)急性期治疗；(2)疾病修正治疗；(3)对症治疗。
　　(一)MS的急性期治疗
　　MS的急性期治疗以减轻恶化期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。推荐首选治疗方案为大剂量甲泼尼龙冲击治疗，对病情严重者或对此治疗无效者也可试用血浆置换(plasma exchange，PE)或静脉大剂量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)治疗，但证据欠充分。
　　1、糖皮质激素：糖皮质激素治疗的原则为大剂量，短疗程，不主张小剂量长时间应用。
　　推荐：(1)糖皮质激素治疗，短期内能促进急性发病的MS患者神经功能恢复(A级推荐)。(2)延长糖皮质激素用药对神经功能恢复无长期获益且副作用较大(B级推荐)。推荐使用甲泼尼龙。根据患者发病的严重程度及具体情况，临床常用的有2种方法：(1)病情较轻者，从1 g／d开始，静脉滴注3～4 h，共3～5 d，如临床神经功能缺损明显恢复可直接停用，如疾病仍进展则转为阶梯减量方法。(2)病情较严重者，从1 g／d开始，静脉滴注3～4 h，共3～5 d。此后剂量阶梯依次减半，每个剂量用2～3 d，至120mg以下，可改为口服60～80 mg，1次／d，每个剂量2~3 d，继续阶梯依次减半，直至减停，原则上总疗程不超过3―4周。若在减量的过程中病情明确再次加重或出现新的体征和(或)出现新的MRI病变，可再次甲泼尼龙冲击治疗。糖皮质激素治疗的大部分副反应如电解质紊乱，血糖、血压、血脂异常，上消化道出血等是可预防的。应尽量控制疗程，以预防长期使用引起的骨质疏松、股骨头坏死等并发症。
　　2、 IVIg：IVIg治疗Ms的总体疗效仍不明确，仅作为一种可选择的治疗手段，用于对糖皮质激素治疗不耐受或处于妊娠或产后阶段的患者。推荐剂量：静脉滴注0．4 g?kg-1?d-1，连续用5 天为1个疗程，5 天后如果没有疗效，则不建议患者再用，如果有疗效但疗效不是特别满意，可继续每周用1 d，连用3～4周。推荐：(1)间断IVIg治疗可能降低RRMS的发作次数(C级推荐)。(2)IVIg治疗在延缓疾病进展方面效果甚微(C级推荐)。
　　3、PE：PE对MS的疗效不肯定，一般不作为急性期的常规治疗，仅在急性重症MS患者或其他方法无效时作为1种可以选择的治疗手段。推荐：(1)PE对进展型MS的治疗效果很小或无效(A级推荐)。(2)PE对以前无残疾患者的急性期严重脱髓鞘有治疗效果(C级推荐)。
　　(二)疾病修正治疗(disease modifying therapy，DMT)
　　MS为终身性疾病，其缓解期治疗以控制疾病进展为主要目标，推荐使用DMT，包括免疫调节治疗及免疫抑制治疗。迄今美国FDA批准了如下治疗MS的DMT药物，一线药物：(1)β一干扰素，包括：Rebif(干扰素β―la)；Betaseron(干扰素β一1b)；Avonex(干扰素β-la)；Extavia(干扰素β-la)；(2)Copaxone[Glaliramer Acetate，醋酸格列默(GA)]；(3) Gilenia(Fingolimod，芬戈莫德，FTY720)；二线药物：(1) Tysabri(Natalizumab，那他珠单抗)；(2)米托蒽醌(Mitoxantrone)。目前中国食品药品监督管理局(SFDA)已经批准了2种DMT一线药物：(1)利比(Rebif)，干扰素β―la(2003年批准)：(2)倍泰龙(Betaseron)，干扰素β―lb(2010年批准)。
　　1、干扰素β：干扰素β为RRMS一线治疗药物，其治疗MS是通过对细胞因子的调节、抑制细胞迁移进入脑内、抑制T细胞的活化、抑制其他炎性T细胞等多重机制实现的。对RRMS，干扰素β能减少29％～34％的年复发率，减少36％，83％的新增T2病变数目，减少33％～88％的新增强化病变数目。对最终发展为MS的临床孤立综合征(clinically isolated syndrome，CIS)患者，干扰素β能够延缓CIS至确诊MS的时间。干扰素β的主要副反应为发热、头痛等流感样症状，可同时服用非甾体类消炎药。部分患者有一过性肝功酶学指标升高和白细胞下降。首次使用干扰素β时，为能使患者产生快速脱敏作用以减少不良反应，在开始治疗期间应依据患者的情况先给予起始剂量(1／4～1／2剂量)，然后在1～2个月内逐渐增加至推荐剂量。利比推荐剂量为：皮下注射，44μg，每周3次。起始剂量为：皮下注射，22μg，每周1～3次。倍泰龙推荐剂量为：皮下注射，250μg，隔日1次，起始剂量为：皮下注射，62．5μg，隔日1次。
　　推荐：(1)干扰素β能降低RRMS患者或可能发展为MS的高危CIS患者的临床发作次数(A级推荐)。干扰素β能减少RRMS患者MRI病变进展数量及延缓肢体残疾的进展(B级推荐)。(2)对于极有可能发展为MS的CIS或已确诊的RRMS或有复发的SPMS患者，如有条件应使用干扰素β治疗(A级推荐)。干扰素β对无复发的PPMS患者疗效不肯定。(3)干扰素β治疗MS时存在与干扰素β用法相关的剂量效应曲线(B级推荐)。 (4)尽管副反应因给药途径不同而各异，从治疗效果来看，干扰素β给药途径可能对临床疗效影响不大(B级推荐)。不同类型干扰素β临床效果并无明显差别。
　　2、GA：GA为RRMS治疗一线药物，是由4种氨基酸(L一谷氨酸，L-赖氨酸，L-丙氨酸和L一酪氨酸)以一个特定的摩尔比(1．4，3．4，4．2和1．0)人工合成的多肽链，其作用机制可能与免疫调节有关。主要副反应为局部注射后红斑等。推荐剂量：皮下注射20 mg，1次／d，GA疗效与干扰素B相当。目前国内未上市。
　　3、芬戈莫德：芬戈莫德为RRMS一线治疗药物。盐酸芬戈莫德(fingolimod hydmchloride)是1-磷酸一鞘氨醇受体调节剂，防止T和B淋巴细胞从淋巴结中移出，保持淋巴结内特定的免疫细胞，防止淋巴细胞作用于中枢神经系统并造成损害。目前国内未上市。
　　4、那他珠单抗：那他珠单抗为治疗MS的二线药物。那他珠单抗为α4一整合索单克隆抗体，能阻止激活的T淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统引起免疫反应。长期应用应注意其可能的副作用，至今在67 700例应用那他珠单抗治疗的患者中，已报道55例患者并发进行性多灶性白质脑病，其中约20％患者死亡，其余遗留不同程度的功能障碍。对此美国FDA发出了风险警告：推荐剂量：静脉滴注，300 mg，每月1次。目前国内未上市。
　　推荐：那他珠单抗治疗RRMS．可减少疾病复发率及MRI病变数量、延缓残疾进展(A级推荐)。
　　5、米托蒽醌：米托蒽醌为免疫抑制剂，为治疗MS的二线约物。美国FDA在2000年批准适用于重症RRMS患者或SPMS、PRMS患者，这是第1个被FDA批准用于治疗MS的免疫抑制剂。使用时应注意监测其心脏毒性，治疗前和治疗中应行心电图和心脏超声监测：疗程不宜超过2年。
　　推荐：米托蒽醌治疗RRMS可以减少复发率(B级推荐)；可以延缓RRMS、SPMS、PRMS疾病进展(C级推荐)。
　　6、其他免疫抑制剂：对DMT一、二线治疗效果不理想或无条件应用DMT的PRMS、SPMS、PRMS患者，在充分估价其疗效／风险比的前提下，可谨慎地应用免疫抑制剂治疗，但同时应注意到免疫抑制剂预防复发作用的循证证据不够充分，且长期应用有一定副作用；建议应用免疫抑制剂从小剂量开始，逐渐增加约量，用约期间需严密临测血常规、肝肾功能，在治疗的前8周内，应至少每周进行1次包括血小板在内的全血细胞计数和肝肾功能检查；如果大剂量给
　　药或患者肝和(或)肾功能不全时，应增加检查的频率。此后，检查次数可以逐渐减少，但仍建议每月检查1次。若白细胞低于正常，应根据严重程度立即采取治疗药物减量和(或)促进白细胞生长治疗或停药，肝肾功能异常也应根据严重程度立即采取治疗药物减量和(或)保肝治疗或停药。临床上常用的药物有硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤、环孢素A、他克莫司(FK506)、吗替麦考酚酯、来氟米特等。硫唑嘌呤推荐剂量为：l～3 mg?kg-1?d-1，l～2次／d。环磷酰胺推荐剂量：静脉滴注，400 mg/2周，6～12次巩固治疗，总剂量不超过10 g。环孢素A推荐剂量：2―3 mg?kg-1?d-1，2次／d，通过监测血药浓度调整剂量。他克莫司推荐剂量为：2～3 mg／d，2次／d，可通过监测血药浓度调整剂量。吗替麦考酚酯推荐剂量为：1000～1500 mg／d，2次／d。米氟米特推荐剂量为10―20mg／d。
　　推荐：(1)硫唑嘌呤可能减少MS患者的复发(C级推荐)，对于残疾进展无效(U级推荐)。(2)环孢素对进展型MS具有一定治疗效果(c级推荇)，但应注意其肾毒性。该治疗常出现的不良反应尤其是肾脏毒性以及较小的疗效／风险比使得该治疗难以被接受(B级推荐)。(3)环磷酰胺冲击治疗似乎不能改变进展型MS的病程(B级推荐)。较年轻的进展型MS患者采用环磷酰胺冲击加强化治疗有一定效果(U级推荐)。(4)甲氨蝶呤对改变进展型MS患者的病程可能有帮助(C级推荐)。
　　MS治疗策略：DMT药物可以减少临床复发次数，颅内新增强化和(或)新增T2病变数目，EDSS评分进展等，提高MS患者生存质量，应坚持长期治疗。临床上对RRMS首选一线治疗药物，对于一线治疗药物疗效不理想的RRMS和伴有复发过程的SPMS及PRMS可采用二线治疗及免疫抑制治疗。对PPMS目前尚无有效治疗。除以上治疗外，对于经济条件有限者可选用免疫抑制治疗。治疗评价：治疗无效及失败指患者在接受正规DMT过程中，疾病出现频繁复发或病情恶化，扩充残疾功能量表(EDSS)评分在1年内增加1分以上或颅内活动病变数量较前明显增加，界定为治疗无效或失收。评价治疗失败的最短治疗时间为6―12个月。治疗失败者可考虑更换二线治疗药物或免疫抑制剂等其他治疗。
　　(三)MS的对症治疗
　　1、痛性痉挛：可应用卡马西平、加巴喷汀、巴氯芬等药物：对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛，还可应用普瑞巴林；
　　2、慢性疼痛、感觉异常等：可用阿米替林、普瑞巴林、选择性5一羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)及去甲肾上腺素能与特异性5-羟色胺能抗抑郁药物(NaSSA)类药物。
　　3、抑郁焦虑：可应用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、SNRI、NaSSA类药物以及心理辅导治疗。
　　4、乏力、疲劳(MS患者较明显的症状)：可用莫达非尼、金刚烷胺。
　　5、震颤：可应用盐酸苯海索、盐酸阿罗洛尔等药物。
　　6、膀胱直肠功能障碍：配合药物治疗或借助导尿等处理。
　　7、性功能障碍：可应用改善性功能药物等：
　　8、认知障碍：可应用胆碱酯酶抑制剂等。
　　9、行走困难：中枢性钾通道拮抗剂，DaHampridine(Ampyra，2010美国FDA批准)，目前国内未上市。
　　(四)MS的康复治疗及生活指导
　　MS的康复治疗同样重要。对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复训练。在对疾病的认识上，医务工作者应耐心对患者及亲属进行宣教指导，强凋早期干预、早期治疗的必要性，合理交代病情及预后，增加患者治疗疾病的信心，提高治疗的依从性。医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠、饮食、心理及用药等生活的各个方面提供合理建议，包括避免预防接种，避免过热的热水澡、强烈阳光下高温暴晒，保持心情愉快，不吸烟，作息规律，适量运动，补充维生素D等。